过去几年中，针对亨廷顿舞蹈症（HD）的药物临床试验结果层出不穷，但是这些结果到底意味着什么，理解起来却颇为困难。药物到底有效还是无效，这个看似简单的问题却比实际复杂，我们今天就此问题来为患者家属们讲解讲解。

新药是如何通过批准的 一种新药的产生并非始于药物上市的那一刻，药物开发出来后需要经过平均12年的时间才得以上市，那么在这12年当中，这种药物经历了什么呢？大部分时间都是花在对该药进行安全和有效性的测试上，因为才开发的新药有可能对人体有害。 每个国家都对测试药物安全有效性能有自己的一套程序，这篇文章主要讲解美国的程序，但对其他国家有参考作用。 在美国，FDA负责管理这项职责。当药物公司开发出新药，比如说治疗HD的新药，要通过FDA的审核，首先需要向FDA提供三种材料：动物实验证明该药物没有毒性，生产证明说明制造过程合理，预计在人体中进行测试的临床实验计划。 接收到以上三项材料后，FDA就可批准药物公司进行该药的临床试验，即在人体进行测试，值得注意的是，在这个阶段，FDA并不是要求公司来证明药物的有效性，而只需证明其对人安全无害即可。 一旦药物公司得到在人群进行测试的批准，真正的工作就开始了。下一步，公司还得测试证实该药对患该疾病的病人是有疗效的，只有完成这些临床试验，药物最终才能上市。

临床试验第一步：设计 临床试验是药物审批过程中的基石，因此，非常有必要先了解临床试验是怎样进行的。我们先介绍临床试验的基本要素。

什么叫临床试验？ 本质上，临床试验是指经过谨慎设计，来研究某个药物对人体影响的试验，通常需要解答这么两个问题：1.这个药物是否安全？2.是否有效？ 回答第一个问题需要检测服用该药的测试者们是否有未预期的不利或危险副作用，FDA禁止危险药品上市，要求药品公司仔细审查药物副作用。

临床试验需要解决的第二类问题是药物是否对病情有改善作用。这个问题很难回答，因为人类疾病，特别是大脑疾病，很复杂。比方说，所有的HD患者家属们都知道，HD影响生活的各个方面：病人会有情绪问题，思维问题，运动问题以及最终不可避免的死亡。一个有效的药物可能会改善以上的任意一个方面的问题，所以药物公司需要非常仔细地检测药物对疾病的改善作用。

什么使得临床试验得以成功？ FDA对临床试验的成功有一个非常清晰的定义。这个定义主要围绕“主要终点”展开。

主要终点是指临床试验中需要解答的主要问题，也是药物公司最想寻找的答案。比方说，在针对HD的药物临床试验中，主要终点可能是药物是否安全，是否减少舞蹈样动作，是否能使认知功能提高，或者是否能延缓疾病发病年龄。你可以将一个临床试验的主要终点看做是该试验的预定目标，即我们希望药物能够发挥的作用。

FDA要求药物公司在临床试验启动之前就定义他们的主要终点，以及申明需要多少参与者来完成测试。这项要求可以防止试验被误导或过度解读。如果一个药物达到了预先设定好的目标（符合药物公司的预期），我们就可以说这个试验达到了它的主要终点。

基于这个理念，FDA对判断临床试验是否成功采取了非黑即白的策略：达到了主要终点的试验即为成功，否则为失败。所以，从FDA 的角度来讲，主要终点是一项试验是否成功的唯一关键指标。

主要终点之外的目标

当然，药物公司的临床试验进行地非常顺利，并可能想要测试除是否达到主要终点之外的其他目标。这些目标问题就称为次要终点。

次要终点可以指导药物公司来确定药物的广泛作用。比如，如果一种治疗HD 的药物预期的主要终点是改善运动症状，次要终点可以是药物是否帮助病人更好地控制情绪问题。药物公司可以凭自己喜好设定尽可能多的次要终点，一般来说会设定几个，有时会设定几十个。

“FDA认为，主要终点指标才是决定试验是否成功的唯一指标。 ”

与主要终点不同的是，次要终点并不是FDA决定一个试验是否成功的终极指标，即使次要终点成功，也不能认为试验成功，因为临床试验的成功与否取决于主要终点。

然而，次要终点能提供给我们非常重要的信息，使得我们能够探索潜在的、超乎预期的药物作用，让我们更好地了解药物在人体的作用机制。因为次要终点可提供大量信息，因为它能指导我们之后的研究重点。

处理多个终点指标

如果主要终点是FDA的关注点，然而，为什么不将每个问题，包括主要终点和次要终点，以及其他的所有问题都归入主要终点使它们都成为FDA的关注点呢？这不就会使这种药物有更多机会获得成功吗？

事实却不是这样，让我们用一个比喻来解释这个问题。

假设一位教师在给满教室的学生解释概率法则，每个学生都有一个硬币。如果教师让一个学生投5次硬币，硬币是正面朝上或反面朝上的概率是多少？简单的数学告诉我们是三十二分之一，所以如果只有一个学生头硬币，连续5次正面朝上的概率很低。但是，假设教师让全班32位同学都同时投硬币，又会怎么样呢？会很有可能出现5个正面朝上的情况。

当科学家仔细分析临床试验结果时，他们对许多研究的终点指标持保留意见。如果我们采用太多的终点指标，那么我们必须对每项指标制定更为严格的标准。 当科学家们向科学杂志或FDA报告试验结果时，对多重比较结果持以慎重态度，然而，研究HD的科学家不是一直都那么仔细地进行新闻报道，而这些新闻报道证实患者及家属的信息来源。

多重比较真的有影响吗？

多重比较得出错误结论会对试验结果造成很大影响，为了理解这点，我们先看一个例子，在这个例子里因为忽略多重比较这个问题而造成了什么错误结果。

早在2005年，科学家对一种叫做乙基EPA的药物进行了临床试验。乙基EPA可以为大脑提供能量创建良好环境，提高脑细胞的健康，所以有理由认为它可能对治疗HD有效。这个临床试验的主要终点指标是乙基EPA疗法能否改善HD病人的运动症状，次要终点指标是对其他症状或处于不同疾病阶段的HD病人是否有改善作用。

不幸的是，这项临床试验没有达到预定给的主要终点指标：在改善HD病人的运动症状方面，乙基EPA并不比安慰剂更有效。基于FDA的对临床试验是否成功“非黑即白”的定义，这项试验失败了。

然而，团队的统计分析学家们注意到，虽然主要终点没有达到，但是却达到了一项次要终点指标，乙基EPA改善了只有轻度运动症状的HD病人的运动症状。因此，乙基EPA似乎真的有效，但仅仅对某个特定阶段的患者有效。记住，虽然如此，我们仍然不能宣判这项临床试验是成功的。因为试验最初设计并不包含多个终点指标，如果我们把它当做设计时包含了多个终点指标，则会陷入统计危险区：我们的结论可能是错误的。

尽管如此，基于这项结果，第二个测试乙基EPA的临床试验启动了，这次，主要终点指标被设定为乙基EPA能否改善仅有轻度运动症状的HD病人的不自主运动情况。不幸的是，与第一次试验一样，试验失败了，乙基EPA并不能改善即使仅有轻度运动症状的HD病人的病情。

因此临床试验存在由忽略多重比较造成的错误结论，或者将次要终点指标当成主要终点指标引起的成功假象。如果我们不对多重比较进行校正，那么我们对试验结果下的结论就可能是错误的。这样的错误结论可能提高我们对试验药物的期待，只有当接下来的试验也失败的情况下才能放弃这些药物。

底线是，如果一个公司，或者研究者，或者新闻故事正在报道临床试验结果，弄清楚他们是否对多重比较进行了校正很重要。如果没有经过校正，那么最好还是对他们的结论持保留态度。

临床试验第二步：阶段

现在我们明白了临床试验设计的基础，以及理解这些基础对解读试验结果的重要性，接下来我们就可以更详细地谈谈一种药物要得到FDA批准所要经过的临床试验类型。 你可以把临床试验当做是每个被选药物被批准上市用于病人身上之前所要克服的一系列关卡。这些关卡有时候使得药物能最终被采用的过程延长，但他们又是保护患者免受潜在危险或使用毫无疗效药物的关键步骤。

阶段1：这个药物是否安全？

新药被批准前需要跨越的第一个关卡是：这个药物对人体来说是否安全。根据传统，这个问题由 I 期临床试验来解决，在 I 期临床试验里，一小群健康的志愿者服用药物来测试是否有无法预料的副作用。

因为 I 期临床试验的主要终点指标是安全，所以只有在新药没有产生不可接受的副作用的情况下，试验才算成功。

参与 I 期临床试验的受试者们通常是第一批接受一种新药的人群，所以这一步通常在勇敢的健康志愿者身上试用，而不是脆弱的病人身上。然而，那些给健康志愿者带来超出伦理接受范围的风险的I 期临床试验却是在病人身上进行的。比如说针对癌症化疗药物的 I 期临床试验是在癌症病人身上进行的，因为化疗药物具有严重的毒副作用。

与之类似的是，某些治疗HD药物的 I 期临床试验是在HD病人，而不是健康志愿者身上进行的。2015年针对亨廷顿基因沉默药物的Isis 试验，该药的安全性测试就是在HD病人身上进行的，因为这种药物需要侵入性操作才能被人体摄入，让健康志愿者接受这样的操作是违反伦理的。

无论 I 期临床试验阶段的受试者是谁，值得注意的是，I 期临床试验仅仅关注药物是否具有毒性，而不管药物是否对某个疾病有效。如果你读到一则新闻说一个治疗HD的新药在 I 期临床试验中获得了成功，要记住，这个药物还要通过很多其他关卡才能确定是否对治疗HD 有效。

阶段II：这个药物是否有效？

当然 ，临床试验的最终目标都是为了证明新药有效。朝着这个方向前进，备选新药在I 期临床试验中已经被证明安全，则进入下一阶段的试验，即 II 期临床试验，主要测试药物是否有效和安全。II 期临床试验的受试对象为患有测试药物所针对疾病的病人，且受试者数目比 I 期试验要多（几十人到几百人）。

奇怪的是，有些 II 期临床试验依然把“安全性”当做主要终点指标，同 I 期临床试验一样。在HD，这种以“安全”为中心的II 期临床试验包括Prequel,Reach2HD,DIMOND,Omeros’ OMS824 study和Pre-CREST.这类试验大部分也设计了次要终点指标来观察接受该药治疗的HD病人是否有改善，但是决定他们成功与否的关键依然是药物是否安全。

如果你曾仔细研究过，你很有可能就想问为什么有药物公司要进行以“安全性”为主要终点指标的 II 期临床试验呢？他们不是已经进行了 I 期临床试验证明了其安全性吗？从II 期临床试验中还能得到更多的发现吗？

首先，同生活中的许多事情一样，答案与金钱有一定关系。进行人体临床试验非常昂贵。许多研究HD临床试验的药物公司没有只是没有足够的资金来实行以“疗效”为中心的II 期临床试验。而一项成功的II 期临床试验可以吸引资金来进行下一步的试验测试药物是否有效。其次，以“安全性”为中心的II 期临床试验基本上都会有一个次要终点指标来测试疗效。这些次要终点指标从疾病的各个方面来评估药物的疗效，而免于因某个终点指标没有达到而宣告试验失败的风险。药物公司可以利用从中获得的信息帮助制定下一步以“疗效”为中心的临床试验的合适终点指标，从而能有更大的成功可能。

一些II 期临床试验确实直接探索所测试新药是否对所针对疾病有效。以“疗效”为中心的II 期临床试验把症状测量指标作为主要终点指标。在HD，这类以“疗效”为中心的II 期临床试验包括Amaryllis, Legato, 和Pride-HD试验。如果你听说这些试验中的某个达到了主要终点指标，就是说这个药物确实对HD有一定效果。

需要记住的是，II 期临床试验，不论是以“安全性”还是以“疗效”为中心，促进新的HD治疗药物向临床应用发展。从实践来看，要记住，只有你知道它的主要终点指标是疗效，才能说II 期临床试验的成功有意义，不论结果多么振奋人心，以“安全性”为中心的II 期临床试验的成功并不能使药物得到批准。

阶段III：这个药物真的有效吗？

顺利通过II 期临川试验的新药即可以进入被批准前需要通过的最后一个阶段的测试，即 III期 临床试验。

III 期临床试验严谨地测试药物对疾病的疗效，规模大，成本高，耗时长。参与III 期临床试验的被试数量为几百人到几千人，均为病人，通常需要几年的时间来完成。这类试验之所以耗时长，是因为参与人数多，需要长时间监测来证明药物的安全性和疗效。

III 期临床试验把“疗效”作为主要终点指标，它们的成功意味着新药确实能改善这个疾病的某个症状。因此，这类试验的成功才真正意味着HD治疗新方案诞生。

一些针对HD治疗药物的III 期临床试验目前正在进行中，包括2Care, CREST-E, HART,MermaiHD 以及 First-HD，每项试验的目的都是希望这些药物能够改善HD症状。 仅有一项III 期临床试验最近完成，First-HD，成功地达到了主要终点指标。

III 期临床试验失败率很高，这是很常见的事情，针对其他疾病的III 期临床试验也是这样，所以这并不是说HD药物的III 期临床试验注定失败。相反，高失败率说明尽管找到治疗HD的药物是个难题，然而有很多非常聪明、勤奋的人正在为解决这个难题而努力。

总结

每个献身于HD的人，研究者，医生，以及患者和家属们，最想要的莫过于有效的治疗方案。为了达到这个目标，我们需要成功的III 期临床试验。

在努力达到这个目标的过程中，首先需要完成 I 期和 II 期临床试验。听到这些临床试验的消息时，我们要保持冷静的头脑，才能避免失望。记住，主要终点指标才能决定试验是否有意义，这有利于们从大量的信息中甄别真正有价值的消息。

最后，许多新的临床试验正在筹备，而且似乎规模更大、更好，所以我们相信，在不久的将来，我们会有新的I 期、II 期、III 期临床试验的结果在这个网站公布。

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