经过在药物开发方面的跳跃式进展之后，我们比任何时候都更接近于进行降低或者沉默亨廷顿基因的人体临床试验以作为亨廷顿病的治疗方法。更新，更好，更安全的技术总是更受欢迎的；而单链核糖核酸基因沉默的宣告引起了很大反响。这到底是些什么？

基因沉默药物通过使细胞不产生亨廷顿蛋白而起到治疗作用，具体来说就是干扰细胞的蛋白生产系统。

有两种主要的基因沉默药物：反义寡核苷酸和核糖核酸干扰。而这篇文章是关于核糖核酸干扰的。

当朝着尽快进行临床试验方向努力的同时，科学家们也在努力研发一种新型的，改良的的核糖核酸干扰技术。要想把改良技术与现有技术的区别解释清楚，我们需要先解释一下基因是如果被翻译成蛋白的。那就和我们一起来了解一下吧 - 绝对值得一看！

什么是DNA和RNA

DNA（脱氧核糖核酸）是人类的蓝图。DNA是由一种叫做碱基的单位组成的长分子。碱基有四种：C、A、G、和T。这些是各个碱基的英文拼写的首字母。

DNA的双螺旋结构是由两条并列的链构成的。每一条链是一串碱基，两条链由它们之间的化学键连在一起。A与T配对，而C与G配对。

由DNA到蛋白，需要一个DNA的工作副本。这个副本被称为信使RNA或者mRNA。RNA（核糖核酸）和DNA很像，但是还是有些不同。

mRNA是告诉细胞如何组装蛋白的模板。任何时候当细胞制造蛋白的时候，当然也包括亨廷顿蛋白，细胞会阅读相应蛋白的mRNA的结构。

干扰亨廷顿蛋白的mRNA，或者说是瞄准它的信使，会防止亨廷顿蛋白被组装在一起，而这正是核糖核酸干扰的理论基础。

回到基因沉默

目前来说，基于RNA的基因沉默技术使用的是双链RNA分子，被称为siRNA (小片段干扰核糖核酸). 需要使用双链RNA是因为单链RNA会在发挥作用之前被细胞本身的清理系统损毁。

一旦进入细胞，双链RNA需要被分成单链才能与亨廷顿基因的mRNA结合。随后细胞内的一种酶会将mRNA分解，从而阻止亨廷顿蛋白的产生。

我们知道这种方法可以显著的降低致病的亨廷顿病蛋白的数量。我们不能确定的是，被分开的RNA双链中的另外一条链是否有什么副作用。一种可能是，人体会攻击那条剩余的链而造成伤害。另一种可能是，剩余链会与其它的mRNA结合，而阻碍其它重要蛋白的合成。

双链siRNA分子不会在脑中扩散太广，使得治疗大的大脑区域变得困难。

最后一个困难是双链siRNA需要被打包才能使它们能被运送到正确的位置。而这个打包过程是非常复杂的。

在小鼠和猴子的亨廷顿病模型中的研究显示，siRNA是安全而有效的。但是科学家是一个好奇的群体，因为他们需要在给予人类任何治疗之前非常肯定它的安全性。他们最不希望的事情是使得亨廷顿病更严重。

单链siRNA

降低RNA干扰的副作用的一个方法是生产一种单链siRNA。但是我们怎么能克服细胞会降解单链RNA药物这个问题呢？

在做了大量工作之后，美国达拉斯州的David Corey领导的一个研究小组与ISIS制药公司联手宣布他们客服了这个困难。这个工作被发表在顶级杂志《细胞》上的两篇"背靠背"文章上。

通过一些化学结构上的改造，Corey的团队制作了一种可以被简单的包裹在盐水溶液中的单链siRNA。他们成功的将这种单链siRNA注射到小鼠模型的脑脊液中。他们证明了这种单链siRNA可以与亨廷顿基因的mRNA结合从而阻止了亨廷顿蛋白的产生。

从成功到成功？

更好的消息是，不像双链siRNA那样，单链siRNA的影响广泛涉及整个大脑而不是局限于注射周围的一个小区域。至少在这些小鼠中，单链siRNA达到了双赢：它稳定而传播广泛。

通过简单的改变分子结构，他们又制造了一种只妨碍突变亨廷顿蛋白合成而不影响正常亨廷顿蛋白合成的单链siRNA。他们通过只针对亨廷顿基因中异常扩增的CAG片段做到这点。

有了单链siRNA，我们就不必担心另外一条链了。而且只瞄准突变亨廷顿基因的mRNA，我们也不必担心妨碍正常亨廷顿蛋白而造成的影响。

下一步怎么做？

那么这个新的方法在小鼠模型中看起来是安全而有效的。现在我们需要在进行人类临床试验之前，确定它在其它的、更大的动物模型中也是安全而有效的。这正在进行中！

剩下的问题

在单链RNA干扰可以在人类中进行测试之前，一些问题需要被回答。

首先，其它一些基因也具有CAG的结构。我们尚且不知道单链siRNA的使用是否会对其它重要的基因产生影响。

第二，运送的问题。我们怎样才能将药物运送到亨廷顿病受损最严重的大脑部位？幸运的是，研究者们已经在努力工作了。一种与siDNA类似的药物已经被用于一种运动神经元疾病（肌萎缩性侧索硬化）的临床测试。

最后，我们将如何测量和检测治疗的有效性？在动物模型中，我们可以通过观察大脑组织和测量亨廷顿蛋白的的数量做到这些。这在人类中就有些棘手了。但是顶级的科学家正致力于此，我们认为我们已经准备好开始人类临床试验了。

单链siRNA更多的潜在用途

最后让我们来对单链siRNA的其它潜在作用做一个前瞻。研究者们打算将其与干细胞研究联合在一起。简单来说，他们从亨廷顿病病人的皮肤上取得细胞，将它们转化为神经细胞。再用单链siRNA处理这些神经细胞，使得有害的亨廷顿蛋白的水平降低，最后再将它们移植到大脑中。

需要很多年的努力才能将单链siRNA和病人来源干细胞联合治疗用于临床。但是这确实是一个很好的想法。同时，我们期待单链siRNA可以尽快的用于临床试验。

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