磷酸二酯酶抑制剂：即将进入试验的新型亨廷顿氏症药物

在今年的亨廷顿病治疗会议上，辉瑞制药公司和 CHDI 基金会宣布了针对’磷酸二酯酶’的新型亨廷顿病药物的重大计划。这些新药为何如此令人兴奋，将它们推向患者的时间表是怎样的？

磷酸二什么？

大多数人可能都听说过药物伟哥。然而，许多人会惊讶地发现，这种“蓝色小药丸”最初是作为治疗高血压的药物开发的，只是在临床试验中才发现它有一些——嗯——意想不到的副作用。

伟哥只是磷酸二酯酶抑制剂系列药物中的一种，这类药物已被用于治疗心脏病和哮喘等多种疾病。这些药物的作用机制相似，但在体内产生的效果却大不相同。事实上，它们的差异如此之大，以至于某些特定的磷酸二酯酶抑制剂现在正被研究用于治疗亨廷顿氏症。

要理解磷酸二酯酶抑制剂如何有益于亨廷顿氏症，我们首先必须了解磷酸二酯酶本身以及它们在我们大脑中的作用。

我们的神经元通过与周围其他神经元形成许多连接，使我们能够思考和运动，每个神经元都在创建和传递信息给我们的身体方面具有不同的作用。一个神经元可以形成数千个连接。

信息通过称为神经递质的化学信号从一个神经元传递到另一个神经元。就像接力赛一样，当一个神经元向另一个神经元发送神经递质时，就会触发一系列事件，激活接收神经元，并准备传递信息。

神经递质被称为’第一信使’，因为它们是最先到达的信息，表明另一个神经元已经发出了信息。在神经元内部有’第二信使’，包括 环磷酸腺苷 和 环磷酸鸟苷 这些化学物质，它们会改变接收神经元对第一信息的反应行为。

这个过程可以比作邮递员试图投递一封信。当他敲门时，一个孩子开了门，于是邮递员请孩子把信转交给他的母亲。在这个例子中，邮递员就是神经递质（或第一信使），他从房子外面传递信息，而孩子（或第二信使）则从内部将信息传递给他的母亲。

第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷对大脑功能至关重要。它们发挥作用的方式之一是通过与’转录因子’的相互作用来激活和关闭基因。

因此，即使神经递质的爆发很短暂，但通过改变细胞内环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的水平，它可以通过与转录因子相互作用并开启或关闭基因，在神经元上留下持久的印记。

为了成长和学习，神经元需要根据接收到的信息进行塑造和调整。第二信使的信号传导对日常学习和记忆非常重要。由第二信使浓度增加而激活的基因会导致与其他神经元的连接加强或丢失。这种神经元之间连接强度的灵活性使得新记忆的形成和新任务的学习成为可能。

“CHDI 和辉瑞在动物身上做了大量工作，以证明这种药物确实能产生有趣的效果。他们还制定了一条非常负责任且快速的临床测试途径，以确定该药物是否能达到我们所有人的期望——一种治疗 HD 的有效方法”

拥有适当水平的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷显然非常重要。无法正确接收和解释信号的神经元将失去它们的连接，这可能导致它们死亡。

最后，我们终于谈到了磷酸二酯酶的重要任务。磷酸二酯酶通过破坏环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的化学结构来使其失活。

由于磷酸二酯酶会抑制第二信使信号，阻断磷酸二酯酶的药物——磷酸二酯酶抑制剂——可以允许更多的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷积累，从而增强它们的信息。

通常情况下，我们大脑中的磷酸二酯酶处于活跃状态是件好事——过多的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷信息会导致神经元过度刺激。而当涉及到大脑中的化学物质时，我们必须始终保持微妙的平衡。

在亨廷顿氏症小鼠模型中，研究人员发现纹状体中的环磷酸腺苷水平低于正常小鼠。这可能解释了为什么这个脑区对亨廷顿氏症的影响特别敏感。

尽管神经递质可能向受亨廷顿氏症影响的大脑中的易受损细胞发送正确的信息，但第二信使水平较低可能意味着这些细胞无法正确解释信息。

CHDI的一个科学家团队，由Vahri Beaumont博士领导，对测量神经元通信非常感兴趣。他们认为，与其等待神经元死亡，不如设计测试来检测神经元之间通信方式的变化。

与测量神经元之间通信的专家合作，Beaumont及其团队开发了可以准确测量神经元之间通信的测试。建立这些测试后，他们发现在亨廷顿氏症患者的大脑中，特别是在最易受影响的纹状体区域，神经元之间的通信明显发生了改变。

他们的一致发现是，亨廷顿病小鼠纹状体中的易损神经元表现出’躁动’和过度兴奋。

为了试图对抗这种过度兴奋，CHDI与国际制药巨头辉瑞展开合作。辉瑞在磷酸二酯酶抑制剂药物方面发展成熟，包括伟哥在内，因此他们拥有大量可能有助于解决这个问题的经验。

辉瑞的一种磷酸二酯酶抑制剂药物TP-10，可以阻断在亨廷顿氏症易受影响的大脑部位中含量较高的特定形式的磷酸二酯酶。

当亨廷顿氏症小鼠接受TP-10治疗时，结果非常令人鼓舞。研究人员不仅观察到小鼠运动技能的整体改善，还发现纹状体的神经元损失减少。

在年度亨廷顿氏症治疗会议上，辉瑞和CHDI宣布了他们联合测试TP-10及相关药物的努力。他们目前正在完成动物研究，并计划在2012年和2013年进行几项人体试点研究。

这些初步研究对于确保药物到达我们认为应该到达的位置，并在到达后发挥预期作用非常重要。如果一切按计划进行，预计在2013年底将进行为期6个月的人体研究，旨在证明这些药物在亨廷顿氏症患者中的效果。

这是一个非常令人兴奋的进展。CHDI和辉瑞在动物实验方面做了大量工作，证明这种药物具有有趣的作用。他们还制定了一个简短但合理的临床测试途径，以查看该药物是否能达到我们所期望的效果——成为亨廷顿氏症的有效治疗方法。