新分析表明，“小”CAG 长度可能根本不重要
大小并非一切：新的研究表明，只有人的大 CAG 计数，而不是小的 CAG 计数，会影响 HD 的发病
当我们的两个 HD 基因副本之一大于正常值时，就会发生亨廷顿病。较小副本的作用一直备受争议。现在，对一个庞大数据集的新分析表明，小的“CAG 重复长度”不会影响 HD 症状开始的时间。
什么是重复长度？
1993 年发现导致亨廷顿病的遗传异常时，最引人注目的一点是，它不仅仅是一个普通的拼写错误。
大多数遗传疾病是由我们遗传密码中的单字母错误引起的——构成我们 DNA 的一个化学“碱基”被改变、添加或删除。
但在亨廷顿病中，这种改变更像是一种化学“口吃”。在 HD 基因的开头，一个字母序列 – CAG – 重复几次 – 通常在 10 到 20 次之间。发现该突变的团队发现，每个亨廷顿病患者都有一连串异常多的 CAG – 在每种情况下都有 36 个或更多。
每个人都有两个 HD 基因
事实上，我们都有 两个 HD 基因副本——一个从母亲那里遗传，另一个从父亲那里遗传。只需要一个扩增的副本就会导致 HD。
我们将每个 HD 基因副本中的 CAG 数量称为 CAG 重复长度，每个人都有两个 HD CAG 重复长度。
大多数人有两个“正常”重复长度。大多数患有 HD 或将要患 HD 的人，有一个“正常”和一个扩增的重复长度。而且实际上只有极少数人有两个扩增的重复长度。
大小很重要
在我们深入了解这里的新内容之前，让我们简要地了解一下 没有 改变的内容。
在发现该突变后不久，研究人员意识到，在年轻时患上 HD 的人，其大 HD 基因中的重复长度往往更长。
经过仔细研究，结果表明，较大的重复长度是决定症状开始时间和进展速度的主要因素。CAG 计数越大，疾病开始的可能性就越年轻。
不过，这种关系并不完美——对于大多数人来说，重复长度不能用于预测症状可能开始的时间。仍然存在很多并非由两个 CAG 计数中较大的一个引起的变异。
多年来，我们一直在努力确定导致这种变异的原因。是饮食、生活方式、药物还是 HD 基因以外的其他基因的影响？到目前为止，我们仍然不确定。
小重复长度
“我们回到了一个简单的情况：一个人的较大 CAG 计数会影响发病，但较小的 CAG 计数似乎无关紧要。”
自然地，研究人员一直在想，一个人的两个 CAG 计数中 较小 的差异，是否可以解释为什么具有相同“大”CAG 长度的人，可能会在完全不同的年龄出现症状。但是，当不同的团队研究小 CAG 计数的影响时，他们得到了不同的结果。
2009 年，一个荷兰团队研究了来自近一千名参与大型 REGISTRY 研究的患者的数据。正如预期的那样，他们发现较大的 CAG 重复长度是决定一个人何时出现 HD 症状的主要因素。这并不奇怪。
但是，当他们检查较小 CAG 计数的影响时，他们发现了一些不寻常的东西。对于大多数人来说，如果较小的 CAG 计数特别小，似乎对大脑有好处。但是对于具有特别高的“大 CAG”的人来说，情况恰恰相反——如果另一个 CAG 计数处于正常范围的高端，则会更好。
因此，如果一个人的较大 CAG 数量为 41，那么如果他们的另一个 CAG 数量为 12 而不是 20，似乎会更好。但是，如果他们的大 CAG 非常高——比如说 60 或 70——那么由于某种原因，如果另一个 CAG 数量为 20 而不是 12，似乎会更好。
奇怪——但显然有令人信服的证据表明，两个 CAG 计数都很重要。
别那么快！
如果您正在努力理解所有这些小数字、大数字的事情——放松！因为感谢最近发表在《神经学》杂志上的一项新研究，一切都变得更容易理解了。
由波士顿马萨诸塞州总医院的 Jim Gusella 教授领导的一个研究团队进行了一项更大的研究，涉及从 REGISTRY、COHORT 和 PREDICT 研究中汇集的 4,000 多人。这项新研究包括了 2009 年研究中的所有数据——以及大量新数据。
Gusella 想回到起点，因此他让他的团队质疑以前使用的统计模型的所有内容。
他们的发现有点书呆子气，但非常有趣。当统计学家分析数据时，他们必须做出某些假设，以便他们可以使用数学公式进行预测。通常这没问题，因为大量数据往往会按预期运行。
但是这一次，他们发现他们所做的一个假设是不正确的。特别是，他们意识到一个不寻常的患者——一个非常大的 CAG 计数为 120，一个非常小的 CAG 计数为 11——是造成小 CAG 计数明显总体影响的原因！
当他们再次分析数据时，去掉了那个人，他们发现小 CAG 计数 没有影响。影响症状发病的唯一因素是较大的 CAG 重复长度。
从头开始
Gusella 的团队担心一个人会对近一千名受试者的样本产生如此误导性的影响，因此着手设计一个更好的统计模型来查看他们的大数据集，该模型将较少受到单个极端案例的影响。
他们的发现实际上非常令人放心。小 CAG 重复长度没有影响，也没有证据表明小重复长度和大重复长度可以相互作用。
即使在 10 名具有两个异常扩增的 CAG 计数的受试者中，影响发病年龄的唯一因素是两个计数中较大的一个。
因此，我们回到了一个相对简单的情况：大的 CAG 重复长度确实会影响发病，但不能很好地预测个体患者。与此同时，小的重复长度似乎根本无关紧要。
挫折还是进步？
这项新的分析可以被视为一个挫折：我们认为我们知道的东西不再成立。
但我们的看法不同。我们认为，找到导致 HD 的真相是最重要的事情，即使这意味着质疑我们最基本的假设。
事实上，2009 年关于小 CAG 重复和大 CAG 重复相互作用的建议有点尴尬，并且已被证明很难用我们对突变亨廷顿蛋白的了解来解释。
因此，既然我们知道小等位基因已经恢复到其最初的默默无闻状态，我们实际上少了一件需要担心的事情。我们可以确信，我们理解背后的统计数据是可靠的。
这项研究的另一个主要优点是，它为我们提供了新的、更可靠的数学方法来研究遗传差异对症状发病的影响。
由于正在进行大型研究，扫描整个人类基因组以寻找可以影响 HD 的基因，因此这些方法很可能在不久的将来被证明非常有价值。
这是一个我们之前说过的很好的例子：科学是累积的。每一天，我们对 HD 的了解都会多一点。每一天，我们都离有效的治疗方法更近一步。
