红灯，绿灯：亨廷顿氏病如何影响遗传交通灯
亨廷顿氏病扰乱了基因 “交通灯”，使本该亮红灯的基因变成了绿灯。这些基因交通堵塞可能会加速脑细胞衰老，而有问题…
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对于亨廷顿氏病（HD），很多人关注的是导致 HD 的基因变化，但新的研究却让我们看到了另一种东西–我们的表观基因组。这个词的字面意思是 “在 “基因组 “之上”，或者说在遗传密码之上。它是一层添加到基因上的化学标记，用于调节基因的活动。把表观基因组想象成我们基因的交通控制系统。它负责决定基因何时应该 “走”（被激活）或 “停”（保持安静）。当出现问题时，比如在 HD 中，交通系统就会崩溃。
基因交通灯
想象一下，在一个繁忙的十字路口，不同颜色的信号灯精心安排着交通，告诉司机什么时候该停，什么时候该走。如果信号灯变为黄色，驾驶员就会知道，信号灯正处于让车辆通行和让车辆停止之间的过渡阶段。这些黄灯类似于科学家所说的 “二价 “标记。
图片来源：Aayush Srivastava
二价基因同时携带激活信号（绿灯）和抑制信号（红灯）–就像黄色的交通信号灯。这样，基因就能在需要时迅速开启，但也能在不需要时保持关闭。在 HD 中，这些二价标记会出现问题。
卡在绿色上
由法国斯特拉斯堡大学的卡琳-梅里埃纳（Karine Merienne）领导的这项新研究的一个惊人发现是，某些通常被 “关闭 “的基因在HD模型小鼠的神经元中保持 “开启 “状态。抑制信号（”红灯”）消失后，基因更有可能打开，就像绿灯亮着一样。这意味着，通常在脑细胞中保持安静的基因会在不该被激活时被激活，从而可能对神经元造成伤害。
这些卡住的绿色信号发生在参与大脑早期发育的基因中。这些基因有助于指导神经元如何发育以及成为什么样的神经元。在没有患 HD 的大脑中，这些基因在大脑发育后就会关闭，但在患 HD 的大脑中，这些基因似乎会活跃更长时间。
这与其他人最近的发现类似，有数据表明，HD 可能会导致基因改变，使某些脑细胞失去特性，关闭帮助将它们定义为独特类型神经元的基因。直到现在，我们还不知道这种情况是如何发生的。
“把表观基因组想象成我们基因的交通控制系统。它负责决定基因何时应该 “走”（被激活）或 “停”（保持安静）。当出现问题时，比如在 HD 中，交通系统就会崩溃。
卡琳的研究小组在高清小鼠体内发现了发育基因的变化，这些基因是大脑发育的关键因素，它们在成熟的神经元中被激活。这些持续的绿色交通信号会使它们更容易被激活，研究人员认为这可能会导致神经元的功能出现问题。
“交通警察”
细胞中通常有一些特殊的分子机器帮助控制这一过程，其中两个叫做 PRC1 和 PRC2。这些复合体就像交通警察一样，确保基因保持在正确的车道上–有些基因应该保持关闭，有些基因应该在正确的时间打开。PRC1 和 PRC2 通常通过在基因上设置抑制标记来帮助维持 “红灯”，使基因保持安静。
但在 HD 中，这些交通警察似乎不堪重负。红灯 “不再正常工作，本应保持安静的基因（发育基因）被绿灯点亮。这就导致这些基因在不该活跃的时候活跃起来，从而导致神经元行为失常。
研究人员发现，PRC1 不仅失去了它的抑制标记，而且它赖以工作的蛋白质似乎也被换成了不那么成熟的版本。这就好比交警换成了新手，而新手并不擅长控制交通。这种转变可能是 PRC1 无法有效阻止 HD 小鼠模型中发育基因激活的主要原因。
图片来源： wirestock
建筑交通狂潮
最有趣的发现之一是，这种干扰并不是一下子就发生的，而是随着时间的推移越来越严重。随着 HD 小鼠年龄的增长，越来越多的基因开始被不适当地激活。就好像 “绿灯 “一直亮着，而 “红灯 “却一直失灵。研究人员认为，这种基因交通调节的逐渐失灵可能会导致神经元的衰老速度远远快于无 HD 的大脑。这就好像细胞在基因层面上 “老化 “得更快，这可能是其功能提前衰退的原因。
研究人员跟踪了高清小鼠的这些变化，发现随着时间的推移，出现表观遗传标记改变的基因数量不断增加。尤其是，他们发现随着小鼠年龄的增长，发育基因变得更加活跃。此外，他们还在纹状体的神经元中发现了这种效应，而纹状体是大脑中受 HD 影响最严重的部分。
在这些细胞中，通常控制这些基因的表观遗传标记在减少，而发出激活信号的标记却在增加。这就好像刹车失灵，油门踩到底–这种疯狂的驾驶会让大多数人迅速衰老！
修复交通系统
“由法国斯特拉斯堡大学的卡琳-梅里埃纳（Karine Merienne）领导的这项新研究的一个惊人发现是，某些通常被 “关闭 “的基因在HD模型小鼠的神经元中保持 “开启 “状态。”
了解这些表观遗传变化是如何导致 HD 的，为未来的新疗法提供了令人兴奋的可能性。如果我们能找到方法来纠正 PRC1 和 PRC2 功能的失调，或者在基因调控水平上恢复红绿灯的平衡，我们就有可能减缓疾病的进展。
例如，治疗的目的可以是修复抑制标记的缺失，从而恢复 “红灯”，防止发育基因不恰当地开启。其他疗法可以针对 PRC1 蛋白中的开关，确保 “成熟 “的交通警察到位，使基因受到控制。
此外，针对神经元加速衰老的疗法可以帮助保护大脑免受这些表观遗传变化造成的损害。通过减缓 “表观遗传老化 “过程，我们或许可以防止脑细胞过快丧失功能。
前方有红灯？
HD表观遗传衰老加速的发现为我们提供了一个全新的视角来看待这种疾病，并为新的治疗策略带来了希望。通过了解二价启动子的作用以及功能失常的 PRC1 和 PRC2 复合物，研究人员可能会发现 HD 神经元是如何过早衰老并丧失功能的。
这一新知识不仅增进了我们对亨廷顿氏症如何发展的了解，还为针对潜在表观遗传变化的疗法提供了可能性。虽然还有很多东西需要学习，但这些发现标志着我们在寻找为亨廷顿氏病刹车的方法方面迈出了重要一步。
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