折叠 12 英尺长的袖子的衬衫：了解亨廷顿舞蹈病中的蛋白质折叠

想象一下一家繁忙的服装厂。蛋白质就像刚从机器上下来的新缝制的衬衫。它们是松软的、褶皱的，如果放任不管，会造成巨大的混乱。通常，细胞服装厂会雇用“分子伴侣蛋白”，它们就像熟练的熨烫工。他们抓住每一件衬衫，利用热熨斗的能量，小心地将其折叠成正确的形状，以使一切保持整洁。

但是，亨廷顿舞蹈病 (HD) 会产生形状异常的衣服，这会使分子伴侣折叠工不知所措。发生这种情况时，蛋白质（如不规则的衬衫）往往会被错误地折叠、缠结在一起，并造成巨大的混乱。在发表于 Nature Communications 的一项新研究中，一个研究团队深入研究了他们如何通过设计额外的分子伴侣折叠工来改善亨廷顿舞蹈病中的蛋白质折叠过程。那么，他们发现了什么？这对亨廷顿舞蹈病意味着什么？

折叠 12 英尺长的袖子的衬衫

亨廷顿舞蹈病是由 huntingtin 基因中遗传字母的扩展引起的，该基因产生一种超长的蛋白质，称为扩展的 huntingtin。这种超长的蛋白质会产生有害的团块，这些团块在细胞内部形成。如果细胞是一家繁忙的服装厂，那么扩展的 huntingtin 就像一件带有 12 英尺长袖子的衬衫——难以正确折叠和存放，从而造成很大的混乱。

通常，存在称为“分子伴侣”的辅助蛋白，它们在整个细胞中工作，以确保其他蛋白质正确折叠并防止它们结块。但是，在像亨廷顿舞蹈病这样的疾病中，这种分子伴侣系统可能会不堪重负。对于它们来说，扩展的 huntingtin 实在太多了，无法跟上。

PEX19：单人折叠机

分子伴侣需要以 ATP 分子的形式持续供应能量，还需要一个辅助蛋白团队才能正确完成工作。由于它们依赖于这种支持系统，因此将分子伴侣转化为药物变得很复杂——它们需要太多的能量和团队合作。这就像试图使用整个工厂而不是仅仅一台机器来完成一项工作。这项研究的重点是一种称为 PEX19 的特定类型的分子伴侣，它之所以独特，是因为它无需能量 (ATP) 或任何辅助蛋白即可工作。

PEX19 通常帮助某些蛋白质到达细胞的一部分，称为过氧化物酶体。过氧化物酶体是细胞内的小型回收和解毒工厂，通过将废物和有害物质（如脂肪和毒物）转化为无害的水和氧气来保持细胞健康。由于 PEX19 可以独立工作，并且不需要 ATP，因此可以潜在地利用它来解决蛋白质团块的形成，而无需设计一种包含伙伴蛋白的治疗方法。

清除亨廷顿舞蹈病的多种模型中的团块

这项研究的主要目标是找到一种方法来防止扩展的突变 huntingtin 蛋白的结块，这种结块会导致亨廷顿舞蹈病症状的出现。研究人员认为，鉴于其独特的特性，他们可以在分子水平上修饰 PEX19，以靶向并去除有害的 huntingtin 团块。为此，他们生产了不同修饰版本的 PEX19 分子伴侣，并测试了哪个版本可以防止在模拟亨廷顿舞蹈病的不同生物体中形成蛋白质团块。

首先，他们设计了产生 huntingtin 蛋白的微小酵母细胞。如果不加以处理，蛋白质团块的形成会使酵母生病。研究人员向酵母细胞中添加了两个专门设计的 PEX19 版本，并观察到这种处理阻止了 huntingtin 团块使酵母生病。

接下来，他们将这两个版本的 PEX19 添加到在实验室培养皿中生长的人类亨廷顿舞蹈病细胞中，并观察到 huntingtin 蛋白团块的形成速度要慢得多。最后，他们用最有效的 PEX19 版本处理了亨廷顿舞蹈病果蝇，并观察到这些生病的果蝇寿命更长，并且可以更好地爬行，这是一种在患有亨廷顿舞蹈病基因的果蝇中会恶化的技能。他们认为这是因为它们大脑中的粘性团块减少了。

在混乱开始之前阻止它

这些有趣的观察结果表明，一种不依赖能量的分子伴侣 PEX19 可以被设计成靶向并防止酵母、人类细胞和果蝇大脑中 huntingtin 蛋白团块的形成。这表明这两个特殊版本的 PEX19 可能对人类的亨廷顿舞蹈病具有治疗潜力。

除了这些要点之外，研究人员还确定了这两种 PEX19 版本抑制蛋白质团块的特定机制，这一见解对于开发模仿 PEX19 作用的药物至关重要。该团队观察到，人造的 PEX19 变体可以防止蛋白质团块的初始形成，但它们无法分解已经形成的团块，因为这需要大量的能量。

这就像在每件笨拙的、袖子松软的衬衫缝制好后立即将其整齐地折叠起来，与处理一大堆乱七八糟的衬衫之间的区别。尽管这是工程 PEX19 的一个局限性，但分子伴侣不依赖能量并且不需要许多辅助蛋白这一事实仍然使其成为治疗开发的有吸引力的候选者。

调整褶皱以获得更好的贴合度

这项研究通过引入一种用于开发亨廷顿舞蹈病和潜在的其他蛋白质聚集疾病的疗法的新策略，做出了重大贡献。它证明了设计一种不依赖 ATP 的分子伴侣来靶向并减少致病蛋白的结块的可行性。这种方法提供了一种替代传统分子伴侣的方法，后者依赖于复杂的细胞机制和能量，这会限制它们在患病细胞中的有效性。

未来的工作应侧重于进一步优化工程 PEX19 变体，通过微调 PEX19 结构以更好地与 huntingtin 蛋白结合，从而增强其特异性和效力。此外，在更复杂的哺乳动物模型中以及最终在临床试验中测试这些变体对于它们作为亨廷顿舞蹈病的治疗剂的开发至关重要。

摘要

• 细胞内扩展的 huntingtin 蛋白的结块会导致亨廷顿舞蹈病 (HD)。
• 可以防止蛋白质团块形成的传统蛋白质分子伴侣需要大量的能量 (ATP) 和辅助蛋白，这使得它们不适合作为简单的治疗方法。
• 这项研究分析了许多不同版本的 PEX19，这是一种独特的分子伴侣，可以独立发挥作用并且不使用 ATP，以了解它们抑制人类和动物细胞中 huntingtin 蛋白团块形成的能力。
• 该研究团队确定了两种工程 PEX19 版本，它们能够防止酵母、人类细胞和果蝇中 huntingtin 蛋白团块的形成。
• 工程 PEX19 变体可以防止新团块的形成，但无法分解现有的团块。
• 该结果为潜在的亨廷顿舞蹈病疗法提供了一种简化的方法，并可能激发未来对优化这些变体并在哺乳动物模型和临床试验中进行测试的研究。

了解更多原始研究文章，“工程改造膜蛋白分子伴侣以改善突变 huntingtin 的蛋白毒性”（开放获取）。