干细胞与亨廷顿病：过去、现在和未来

每个人都听说过干细胞，但到目前为止，干细胞治疗亨廷顿病的效果令人失望。科学家现在可以从皮肤样本创造干细胞——甚至可以直接制造脑细胞而不需要中间过程。干细胞治疗仍然任重道远，但这些细胞已经在实验室加速了亨廷顿病研究。

不可替代的神经元和原子弹

亨廷顿病是一种神经退行性疾病。这意味着症状是由称为神经元的脑细胞死亡引起的。不幸的是，对亨廷顿病患者来说，大脑中的神经元一旦死亡通常就不会被替代。

我们如何知道这一点？长期以来，科学家们根据动物研究推测这是事实，但在人类身上很难证实。但在2005年，科学家们进行了一项非凡的实验，利用原子弹造成的辐射来证明人类大脑中的神经元大多不会被替代。

从 20 世纪 40 年代中期到 1963 年全球范围内的试验禁令，数百颗原子弹在地球大气层中爆炸。这些炸弹释放了大量的特殊类型的碳，这种碳可以与天然存在的碳区分开来。通过测量神经元中这种碳的含量，并将其与已知年龄的树木中发现的碳含量进行比较，科学家们可以为神经元指定一个“生日”。

科学家们确定，大脑中神经元的出生日期与它们所属个体的实际出生日期非常接近。因此，总的来说，当您死亡时拥有的神经元与出生时拥有的是相同的。这就是为什么神经退行性疾病（如亨廷顿病）如此具有破坏性的原因之一——死亡的细胞不会被替代。

干细胞和替代的梦想

神经元如此重要且不可替代的事实解释了为什么许多人对干细胞如此兴奋。干细胞是特殊的细胞，具有转化为构成身体的所有不同细胞的能力，从皮肤细胞到肝脏细胞再到脑细胞。

每个活着的人最初都是一个单细胞——受精卵。细胞分裂，新细胞继续发展成为身体中的多种类型的细胞。转化为不同类型细胞的能力被称为多能性，长期以来被认为是干细胞独有的特征。

干细胞非常难以获得。从历史上看，科学家们知道找到它们的唯一地方是所有细胞的原始来源——早期胚胎。可以将发育中胚胎中的一小团细胞分离出来并在实验室中培养。这些细胞就是引起全世界争议和兴奋的“胚胎干细胞”。胚胎干细胞只能从终止妊娠或接受生育治疗夫妇未使用的冷冻胚胎中获得。

尽管难以获得，但干细胞转化为其他细胞类型的独特能力使其在研究中非常重要。许多人的梦想是，如果我们能够了解细胞如何从一种细胞类型转变为另一种细胞类型，或“分化”，我们就可以修复受损的组织。如果这成为可能，我们可以替换垂死的胰腺细胞并治愈糖尿病，或者修复脊髓断裂并恢复截瘫患者的运动能力。同样，人们希望我们可以使用干细胞制成的神经元来替换亨廷顿病患者大脑中垂死的神经元。

替换脑细胞的挑战

神经元的工作是用电信号与其他神经元“交谈”。这种交流是所有非凡的大脑功能发挥作用的关键。例如，移动手指的冲动始于头部顶部附近大脑神经元中的电信号。这个信号到达脊髓中的一个神经元，然后脊髓将另一个信号一直发送到手指的肌肉。在所有这些信号传递结束时，从脊髓神经元的末端释放出一股化学物质，导致手指中的一块肌肉收缩。

您会注意到这里涉及很长的距离。从大脑到手指尖的这个运动只直接涉及两个神经元。但细胞真的很小，不是吗？那么它们如何达到如此长的距离？

神经元会生长出极长的延伸部分，称为轴突，它们像电线一样用来发送和接收信号。这些轴突可以非常长：长颈鹿的轴突长度可达15英尺（4.5米）！

要修复大脑的损伤，我们需要考虑这些延伸部分，以及神经元之间的所有不同连接，而不仅仅是脑细胞本身。修复大脑不仅仅是添加更多的细胞——困难的部分是以正确的模式连接细胞。

一个简单的手指运动涉及几个呈线性连接的细胞。但大脑中的一些专门神经元可能与其他神经元有数十万个连接。连接错误可能意味着整个网络无法正确运算。

亨廷顿病的干细胞试验

抱着神经元可能知道如何自行生长新连接的希望，科学家们尝试将来自胚胎组织的未成熟人类神经元直接注入亨廷顿病患者大脑的病变区域。

这些试验的结果喜忧参半。在一项对五名患者进行治疗的试验中，其中三名患者的症状趋于稳定，甚至有所改善。然而，这些积极的结果并未持续——疾病最终赶上了他们，他们又开始恶化。

为什么这种治疗令人失望？可能有很多原因，最大的原因是这些细胞根本不知道该建立什么连接。但除此之外，注射的细胞并不总是完全健康，而且它们被放入的亨廷顿病大脑也已经存在问题，这可能使细胞难以存活。此外，注射的细胞在基因上与它们最终进入的大脑不同，这会导致大脑的免疫系统攻击或“排斥”这些细胞。

目前，我们还不知道如何告诉新的神经元在成年大脑中如何连接和建立联系。但由于这些困难，在成熟大脑中替换细胞在短期内不太可能成为亨廷顿病的广泛治疗方法。

那么，干细胞对亨廷顿病毫无用处吗？

这些困难并不意味着干细胞与亨廷顿病无关。

对科学家来说，这样的问题是一个挑战，也是解决谜题的机会。我们需要研究干细胞，试图理解建立正确连接的问题，长期目标是替换大脑中的细胞。

通过动物实验，我们可以练习这一点，并尝试了解细胞之间重新建立连接的可能性。有朝一日，这项工作可能会带来能够安全准确地替换大脑中细胞的技术。

但即使我们现在还不能使用干细胞来治疗亨廷顿病，干细胞对于帮助我们理解和研究亨廷顿病仍然很重要。

研究活细胞的挑战

我们对亨廷顿病突变如何损害神经元有很多好的想法，但还有很多事情我们不能确定。而理解问题是解决问题道路上的关键一步。

但在实验室研究人类神经元确实非常困难。活的人类脑细胞很难获得——大多数活着的人仍在使用他们的大脑！而且神经元不会分裂，所以科学家甚至不能取几个神经元来培养更多的数量。

即使我们有成年人神经元的来源，比如脑部手术的组织样本，神经元也不喜欢被从大脑中移除，而且在实验室中生长得不好。

我们可以培养从年幼的小鼠或大鼠中获取的神经元，但即使这些也很难保持存活。重要的是，我们知道啮齿类动物和人类之间存在巨大差异，特别是在它们的脑细胞工作方式上。

由于这些困难，实验室中用于研究亨廷顿病的许多细胞都是从各种癌症中获取的肿瘤细胞。它们在实验室中生长良好，易于处理。使用这些细胞可以使研究进展更快，但当然亨廷顿病不是癌症，研究与亨廷顿病中易受损细胞如此不同的细胞可能会误导我们。

作为人类疾病模型的干细胞

通过用不同的化学物质（称为“生长因子”）处理干细胞，可以促使干细胞转化为体内的任何类型的细胞。我们越来越擅长理解使干细胞分裂成各种不同细胞类型的程序和方法。

事实上，将干细胞转化为神经元原来是利用它们最容易做的事情之一。干细胞似乎“想要”转化为神经元。由干细胞制成的神经元可以用来尝试了解亨廷顿病中出了什么问题，并尝试修复它。

正是在这个领域——研究携带亨廷顿病突变的细胞中出现问题的基础实验室工作——干细胞现在就有可能彻底改变亨廷顿病研究。

在疾病中死亡的细胞类型上研究亨廷顿病使研究发现更加可信——特别是当这些细胞来源于人类时。最近，许多主要的亨廷顿病实验室已经开始使用从干细胞制造的神经元来更好地理解这种疾病。

然后，一切都改变了

我们对干细胞的所有了解都在 2006 年发生了变化。两位日本研究人员 Kazutoshi Takahashi 和 Shinya Yamanaka 报告说，他们已经能够将普通的皮肤细胞转化为干细胞。他们弄清楚了如何将从成年小鼠皮肤样本中提取的普通细胞“重新编程”为与真正的胚胎干细胞无法区分的细胞。他们将这些新细胞称为 诱导多能干细胞 或 IPS 细胞。

仅仅通过这一项研究，干细胞只能从胚胎获得的观念基本上在一夜之间改变了。突然间，我们不再需要考虑使用胚胎干细胞的未来治疗，而是可以想象用患者自己的身体——带有他们自己的DNA的干细胞来治疗。

当然，在干细胞治疗方面，让细胞建立正确连接的问题仍然存在。但IPS细胞至少可以解决供应问题和注入细胞与大脑之间的基因差异问题。

然后它又改变了

就在科学家们开始适应干细胞可能比他们想象的更容易获得的想法时，一切又发生了改变。2010年，斯坦福大学的一组研究人员做了一件可能更加令人惊讶的事情。

他们没有从成年细胞开始，将其转化为干细胞，然后再将这些干细胞转化为另一种细胞类型，而是决定跳过中间环节。

他们证明他们可以将皮肤细胞直接转化为神经元。从皮肤样本开始，他们可以在培养皿中培养细胞，添加一种化学物质和基因的混合物来重新编程，皮肤细胞就会转化为神经元——那些不可替代的脑细胞，它们的丢失是包括亨廷顿病在内的许多疾病的基础。

几十年来，科学家们一直认为，一旦细胞“承诺”成为一种类型，这种决定就无法改变。显然，这个基本假设是错误的。

细胞转化与亨廷顿病

这些令人惊讶的进展——从成年患者制造多能干细胞的能力，以及直接重新编程成年细胞的能力——已经改变了生物学的格局。

五年前看起来像科幻小说的事情突然变得可能了。无论未来如何，至少，科学家们现在可以在从真实人类患者培养的人类神经元中研究神经退行性疾病。

但即使有了这些新的神经元来源，我们仍然面临着简单地将它们注入成年人大脑不太可能有效替换疾病中死亡的神经元的问题。我们需要找到一种方法来重新生长它们之间的适当连接，这对大脑的正常功能至关重要。这是亨廷顿病研究人员正在努力的方向，比以往任何时候都更接近了——但仍然任重道远。

同时，IPS细胞革命才刚刚开始影响我们对亨廷顿病的理解。随着技术变得更加成熟，IPS细胞将成为寻找有效治疗方法的关键工具。

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• 研究描述了如何利用成年皮肤细胞创造“诱导多能干细胞”（阅读完整文章需要付费或订阅）
• 描述将成人细胞直接转化为神经元的研究（完整文章需付费或订阅）