大型研究揭示了亨廷顿舞蹈症新的“遗传修饰因子”
GeM-HD 确定了寻找影响亨廷顿舞蹈症发病的遗传变异的首批可靠线索
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尽管每位亨廷顿舞蹈症患者的同一基因都存在突变，但患者出现症状的年龄差异很大。一个全球性的亨廷顿舞蹈症研究者联盟刚刚发表了一项具有里程碑意义的研究，该研究针对可能解释这种变异性的人群之间的遗传差异，为药物发现工作提供了一些诱人的新靶点。
CAG 大小与发病
1993 年，一个名为“亨廷顿舞蹈症合作研究组”的大型国际研究团队发现了导致每例亨廷顿舞蹈症的突变。这些科学先驱发现了一个基因，该基因具有重复的 DNA 字母序列：C-A-G。在亨廷顿舞蹈症患者中，这种重复比正常人长。任何在该基因中具有 40 个或更多“CAG 重复序列”的人都会在某个时候患上亨廷顿舞蹈症。
研究人员给该基因起了个昵称，叫 huntingtin。（为什么？因为科学家喜欢以“-in”结尾的基因名称，如白蛋白或血红蛋白。）
他们很快意识到，亨廷顿舞蹈症患者的突变 huntingtin 基因中的 CAG 重复序列数量并不相同。亨廷顿舞蹈症患者的平均长度约为 42 个，但有些患者的长度要长得多——甚至超过 100 个。事实证明这非常重要，因为平均而言，CAG 重复序列较长的人往往会在生命早期出现亨廷顿舞蹈症症状。
CAG 计数是解释为什么不同的人在不同年龄出现亨廷顿舞蹈症症状的主要原因。
但一个令人烦恼的谜团依然存在：相同 CAG 重复序列数量的人有时症状发作的年龄却大相径庭。例如，两个具有 42 个重复序列的人可能会在相隔数年甚至数十年后出现亨廷顿舞蹈症症状。
这意味着 CAG 计数并不是全部。这也是为什么在大多数情况下，CAG 计数对于试图预测特定的人会在什么年龄出现症状没有太大帮助——在大多数情况下，我们只能说，如果它达到 40 个或更多，亨廷顿舞蹈症会在某个时候发生。
多年来，科学家们一直认为，发病年龄的某些差异可能是由于Huntingtin 基因以外的基因中的遗传差异——即所谓的遗传修饰因子。
寻找修饰因子
寻找遗传修饰因子一直是亨廷顿舞蹈症研究人员长期以来的兴趣，昨天发表了一项大型新研究，描述了有史以来在亨廷顿舞蹈症中进行的最大规模的遗传修饰因子研究。
您可以将人与人之间的这些遗传差异视为“自然实验”。这些微小的遗传差异大多不会产生任何明显的影响，而另一些则会对身体的运作方式产生微妙或不那么微妙的影响。我们感兴趣的那些会以某种方式改变事物，从而加速或减缓异常 huntingtin 基因造成的损害，导致症状比预期更早或更晚出现。
因此，在每个亨廷顿舞蹈症患者的每个细胞内，自然都在有效地进行一项长达数十年的实验！每个人都携带自己的一组遗传差异，随着时间的推移缓慢发挥作用，而实验的结果是这些差异是否会导致亨廷顿舞蹈症症状更早或更晚发作。
“尽管他们已经大大缩小了范围，从超过 30 亿个 DNA 字母缩小到只有几千个，但他们还不完全确定哪些基因发生了变化”
在噪音中找到信号
关于遗传学的酷之处在于，我们已经知道这些差异存在，并且现代遗传技术使我们能够比以往任何时候都更快、更便宜、更有效地在人的 DNA 中找到它们。
搜索某人的整个 DNA 代码或基因组，以寻找影响疾病的个体差异，这被称为“全基因组关联研究”或GWAS（发音为“gee-wass”）。
这种研究的缺点是，我们每个人都携带数千个使我们与众不同的微小遗传差异。但即使一个人有非常早或非常晚的亨廷顿舞蹈症发病，也不可能知道这些遗传差异中的哪一个导致了该个体亨廷顿舞蹈症的发展发生改变。
但是，如果我们观察成千上万人的 DNA，真正重要的差异就会开始显现出来。如果一千个具有特定差异的人都较早出现亨廷顿舞蹈症，那么他们共同拥有的那段 DNA 可能很重要。
GeM-HD 联盟
幸运的是，世界各地的诊所多年来一直在收集亨廷顿舞蹈症家庭成员的 DNA 样本和疾病信息——有时甚至长达数十年。由 Jong-Min Lee 博士和 Jim Gusella 博士领导的一个非常敬业的亨廷顿舞蹈症遗传研究人员团队领导了一个名为亨廷顿舞蹈症遗传修饰因子或 GeM-HD 联盟的组织，致力于解决这个问题。
该团队汇集了来自临床组和大型研究（包括 PHAROS、COHORT、TREND-HD、PREDICT-HD 和 HD-MAPS）的 DNA 样本。汇集所有这些 DNA 样本产生了大约四千名亨廷顿舞蹈症患者，他们的 DNA 和亨廷顿舞蹈症发病年龄信息可用。
该发现
经过多年努力，研究人员最终找到了他们想要的东西。至少两个，可能三个 DNA 区域的差异与亨廷顿舞蹈症的较早或较晚发病密切相关。
例如，发现具有这些微小遗传差异之一的人的亨廷顿舞蹈症发病年龄平均比我们根据其 CAG 大小预测的要早六年。相邻 DNA 片段中的另一个差异产生了相反的效果——它导致症状发作延迟大约一年半。
到目前为止，研究人员只确定了包含这些有影响力的差异的 DNA 小区域。尽管他们已经大大缩小了范围，从超过 30 亿个 DNA 字母缩小到只有几千个，但他们还不完全确定他们研究的受试者中哪些基因发生了变化。
这就像他们检查了一个巨大的图书馆并找到了正确的书，但仍然需要找到确切的页面，告诉我们什么遗传差异导致了发病年龄的这些改变。
影响
这项研究的一个重要成果是它证明了亨廷顿舞蹈症的发病是可以改变的。
在一点帮助下，大自然已经将明亮的聚光灯照在了一小部分基因上，并说：“嘿！如果你能让这个基因更好地或更差地工作，你就可以改变亨廷顿舞蹈症的进程！”
如果我们能够准确地确定是什么遗传差异导致了亨廷顿舞蹈症患者症状提前六年，那么我们可以尝试制造一种药物，该药物将靶向该基因，或改变其在细胞中的作用，以保护它们而不是加速亨廷顿舞蹈症的发作。
您可以肯定，亨廷顿舞蹈症研究人员正在开始努力寻找聚光灯下的东西。
DNA 修复错误？
GeM-HD 团队的工作以一个巧妙的思想实验结束。他们已将搜索范围缩小到仅十个左右的基因，这些基因位于正确的邻域，可以改变亨廷顿舞蹈症症状的发作。
我们的两万个基因中的每一个都做不同的事情。有些会产生分解糖分并产生能量的酶。另一些则充当 DNA 本身的书架，帮助细胞读取自己的 DNA 代码。
在可能导致或减缓亨廷顿舞蹈症发作的十个左右的基因中，是否存在任何共同的功能？事实上，是的，研究人员注意到，令人惊讶的是，生活在正确邻域中的许多基因都与修复 DNA 有关。
我们的 DNA 代码非常重要，因此细胞会投入大量工作以使其免受错误的影响。与细胞所做的其他一切一样，制造这种 DNA 修复机器的说明存储在我们的基因中。而这些 DNA 修复基因中的几个基因是 Gem-HD 聚光灯照亮的基因之一。
GeM-HD 联盟团队的发现为一种已经存在一段时间的观点提供了支持，即 DNA 损伤——尤其是在大脑中——可能是导致亨廷顿舞蹈症中脑细胞生病的过程的一部分。
要点
这是一项具有里程碑意义的研究，它开辟了新的遗传研究和药物发现途径，这些途径是自 1993 年发现亨廷顿舞蹈症基因以来最重要的途径之一。
至关重要的是，这一突破之所以成为可能，仅仅是因为数千名志愿者参与了临床研究。这是一个重要的提醒，参与研究的好处可能超出我们最初注册研究时的想象。
您可能想知道是否可以在人们身上测试这些新发现的遗传差异，以尝试更准确地预测患有亨廷顿舞蹈症突变的人何时会出现症状。这在未来是一种理论上的可能性，但我们尚未达到这一步。首先，我们需要确定所涉及的确切基因，并了解它们如何改变亨廷顿舞蹈症的进程。
重要的是，这项研究证明了亨廷顿舞蹈症症状发作的年龄是可以改变的。我们不再需要怀疑是否有可能改变亨廷顿舞蹈症的发作，因为自然的实验已经证明了这一点。
现在，挑战是将这些新的遗传观察转化为治疗方法。请放心，研究人员将尽快采取行动，以追求这些发现。
