在基因河中航行微小变异如何改变亨廷顿氏病的病程

将导致亨廷顿氏病（HD）的基因想象成一条浩瀚的河流。河的源头是 CAG 重复序列–一个决定河流流向的遗传字母代码。当河流顺流而下时，它会过渡到字母代码 CCG，形成一股连续的水流。但是，如果隐藏在表面之下的微小基因变化打断了这些代码，使其像水坝或急流一样，改变了河流的速度和流向呢？这些罕见的变化会影响 HD 症状出现的时间和方式，有时有可能将疾病的时间线改变十几年。

CAG 与蛋白质的流动

要了解这些基因中断的作用，我们需要退一步看看基因序列的实际作用。我们的 DNA 就像一组指令，由四个字母（A、T、C 和 G）组成。这些字母的特定序列构成了密码子–告诉细胞在构建蛋白质时使用哪种氨基酸的三个字母的单词。氨基酸是生命的基石，就像形成河床的石头，决定着生物功能的流向。

携带 HTT 蛋白指令的亨廷汀（HTT）基因包含一个重复的 CAG 序列。我们的 HTT 基因中都有这种重复的 CAG 序列。每个 CAG 告诉细胞添加一种叫做谷氨酰胺的氨基酸。在 HD 患者中，CAG 长度过长。这会导致谷氨酰胺过量，从而改变 HTT 蛋白的行为。

大多数情况下，基因检测会给出明确的答案–如果一个人的HTT基因中的CAG重复序列为35个或更少，那么他就不会患上HD。如果HTT基因中的CAG重复序列超过40个，那么如果他们活得足够长，就应该会发展成HD，而且他们有50%的几率将这种基因遗传给他们的孩子。但实际上，遗传学还有一些细微差别：

• 27-39 CAG：“灰色地带”。如果 CAG 长度在这个范围内，后代患 HD 的风险就会增加，有些人本身可能会出现症状，而有些人则不会。
• 27-35 CAGs：处于这一范围的人可能不会发展成 HD，但他们的孩子患 HD 的风险会增加。
• 36-39 CAGs：在这一范围内，有些人会出现 HD 症状，而有些人则不会。到目前为止，研究表明这可能是由生活方式因素、遗传修饰 因素或其他我们尚未弄清的变量控制的。

CCG 和 Proline：河中的岩石

我们在 HD 研究中经常谈到 CAG 重复，因为这是导致该疾病的基因变化。但实际上，HTT基因中还有第二组重复字母。就在CAG重复序列之后，还有一个CCG字母重复序列，它是蛋白质结构单元脯氨酸的代码。

脯氨酸通常会在蛋白质结构中起到弯曲或扭结的作用，就像浸没的岩石会破坏水流的顺畅流动一样。一些研究表明，CAG伸展附近有更多的CCG重复序列可能会稍微改变亨廷蛋白的折叠方式或与细胞中其他分子的相互作用。不过，具体功能尚不完全清楚。

直到现在，CCG脯氨酸伸展可能还不在HD家族的关注范围内。研究人员早就知道它的存在，但并不清楚它在影响疾病发病或进展方面的潜在作用。直到最近，科学家们才开始认识到，这一遗传特征可能会微妙地影响 HD 的病程，就像河流表面下看不见的水流一样。

当大坝决堤时 – LOI 变体

在大多数人身上，随着基因河流的流动，CAG 区域通常会有一个小的变化–CAA。CAA 是 CAG 的同义转换，意味着它也编码谷氨酰胺。虽然 CAA 和 CAG 都能产生相同的氨基酸，但 CAA 就像一个天然大坝，稳定了序列，使河流的流动更加稳定。

但在极少数情况下，这些中断会丢失–这就是科学家们所说的中断损失（LOI）变体。例如，如果没有 CAA 中断，不间断的 CAG 断面会更长，从而使河水流动得更有力。

在不列颠哥伦比亚大学迈克尔-海登（Michael Hayden）博士实验室的新研究中，研究人员发现，这可能会导致更早地出现 HD 症状：

• CAG-CCG LOI：这意味着谷氨酰胺（CAG）和脯氨酸（CCG）的长度更长、不间断。失去 CAG 和 CCG 重复序列中的中断点似乎影响最大，有可能将症状发病时间平均提前 12.5 年。
• CCG LOI：有些人只失去了脯氨酸编码的 CCG 重复序列中断，而保持了 CAG 谷氨酰胺中断。令人惊讶的是，这也有可能使发病时间延长约 12.5 年。
• CAG-LOI：相反，有些人保持了脯氨酸编码的 CCG 重复中断，但失去了谷氨酰胺编码的 CAG 重复中断。这是一个潜在的早发因素，估计转变时间为 6.9 年。不过，研究人员不能肯定这种基因变异就是影响发病年龄的因素。作者认为，在确定这种 LOI 如何影响症状发作方面存在的问题，可能是由于他们发现这种变化的人数有限。
• CAG 中断重复：他们发现的一个完全不同的基因变化是重复中断。因此，谷氨酰胺编码的 CAG 重复序列中不是有一个 CAA 中断，而是至少有两个。与根据中断数据丢失所预期的相反，他们发现这种重复中断也加速了疾病的发病，有可能延长约 3.8 年。虽然这似乎与中断延迟发病不符，但这确实表明我们并不完全清楚 HTT 基因遗传密码中的这些特殊变化是如何导致 HD 的。

罕见而重要的发现

重要的是要记住，本研究中影响最大的变异非常罕见。例如，CAG-CCG LOI 仅存在于 0.04% 的 HD 患者中。因此，本研究中测量的症状发作的变化仅在一小部分 HD 患者中发现–主要是在那些 CAG 重复数处于灰色区域的患者中。绝大多数HD患者都具有典型的中断模式，这意味着即使他们接受了LOI变异检测，他们的诊断和预后也不会发生改变。

然而，对于那些处于诊断范围边缘的人来说，这些变异可能会提供新的见解，让人们了解为什么一些具有边缘 CAG 长度的人会出现症状，而另一些人则不会。这一发现还凸显了 HD 遗传学的复杂性–表明即使是遗传河水流的微小变化也会对下游产生重大影响。

为什么这很重要？

对于大多数来自 HD 家庭的人来说，这种精细的基因细节并不是必需的–测量 CAG 重复序列长度的标准基因检测提供了足够的信息来预测风险。目前，对于绝大多数 HD 家庭来说，了解 CAG（谷氨酰胺）或 CCG（脯氨酸）重复序列的中断并不能提供任何额外的医疗或社会支持。

然而，对于那些CAG重复序列数目介于36和39之间的患者来说，LOI变异体的存在可能是他们是否患上HD的关键。这些人处于“灰色地带”，有些人会出现症状，有些人则不会。这项新研究的作者认为，了解处于灰色区域的个体是否存在LOI变体，可以更清楚地了解他们患上HD的风险。

例如，一个有 37 个重复序列但同时携带一个 LOI 变异体的人患 HD 的几率可能比以前认为的要高。相反，CAG长度相同但没有LOI变异体的人，其风险可能比原始数字显示的要低。不过，需要注意的是，标准的 HD 基因检测只测量 CAG 重复长度，通常检测不到这些 LOI 变异。因此，这并不是大多数人都能轻易获得的数据。

高清研究中精准遗传学的未来

随着研究的不断深入，科学家们正致力于采用更加个性化的方法来诊断和治疗 HD。对LOI变异的了解可能有助于完善风险预测，为处于36至39个CAG重复序列灰色地带的个体提供更清晰的答案。可以想象，未来甚至可以根据这些基因细节来定制治疗方案，就像调整水坝来调节水流一样。

目前，我们的主要收获是，这些变异在科学上很有吸引力，可以让我们深入了解 HD 的潜在机制。然而，对于大多数 HD 患者来说，这些变异仍是一个小问题。导致 HD 的根本原因仍然是 CAG 重复序列的长度。但是，通过探索这些罕见变异，研究人员正在更多地了解是什么让HD流动起来。就像河流会随着时间的推移而改变地貌一样，基因也会以可预测和令人惊讶的方式影响 HD 的发病过程。了解这些隐藏的水流可以帮助我们找到更好的诊断和治疗方法，并最终治愈疾病。

如果您对自己或家人的基因检测结果有疑问，我们建议您向遗传咨询师或医疗服务提供者咨询。

了解更多

• 原创研究文章：《同义 HTT 缺失-中断和重复-中断变异在不同 HD 队列中的频率和临床影响》。(开放获取）