亨廷顿舞蹈症的遗传“灰色地带”：这一切意味着什么？
中间等位基因和降低的外显率——亨廷顿舞蹈症的遗传“灰色地带”解释
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应大众要求，一篇关于“中间等位基因”和“降低的外显率”这一经常令人困惑的主题的专题文章——遗传“灰色地带”经常在关于亨廷顿舞蹈症基因检测的讨论中出现。
进行亨廷顿舞蹈症的基因检测是一个非常令人担忧的时刻。当您去获取结果时，您唯一想听到的就是您是否会患上 HD。大多数人确实得到了这个问题的明确答案，但对于少数人来说，答案并不那么简单，因为他们收到的结果处于“灰色”区域，被称为“降低外显率等位基因”或“中间等位基因”。这些结果的含义可能令人困惑，但我们希望本文能帮助您理清头绪。
遗传学基础
基因由称为 DNA 的遗传物质组成。DNA 是所有生命的密码，由 4 个“字母”——A、C、G 和 T 的组合组成。从科学上讲，这些遗传字母被称为“核苷酸碱基”。
HD 基因提供亨廷顿蛋白的密码，每个人都遗传了该基因的两个拷贝——一个来自父母双方。导致 HD 的基因突变是 HD 基因中重复的 C-A-G 核苷酸的长序列。
科学家们喜欢术语，有时使用术语“等位基因”代替基因；但基本上这些术语的意思相同。
HD 基因中 CAG 重复的次数决定了某人在其一生中是否会患上 HD。每个人都有两个 HD 基因拷贝——一个来自父亲，一个来自母亲。HD 检测包括测量个体两个 HD 基因中的 CAG 重复长度，使用从血液样本中获得的 DNA。
HD 基因中 CAG 重复的次数范围可以从小于 10 到大于 120。CAG 重复的平均次数约为 17。HD 是一种“显性”疾病，这意味着个体只需要两个 HD 基因中的一个具有大于正常数量的 CAG 重复，他们就会患上该疾病。
以下两个事实非常简单：
如果一个人的 HD 基因的两个拷贝都包含 26 个或更少的重复，他们不会患上 HD，并且他们的任何孩子也不会。
和
如果一个人的 HD 基因的一个拷贝有40 个或更多的重复，他们将在其一生中患上 HD，并且他们的每个孩子将有 50% 的风险遗传到扩增的 HD 基因。
具有 40 个或更多重复的 HD 基因称为完全外显基因。这意味着只要该人没有因其他原因过早死亡，他们肯定会在其一生中患上 HD。
“灰色地带”
当 HD 基因的重复长度在 27 到 39 个 CAG 之间时，结果的临床意义变得更加复杂——通常被描述为“灰色地带”。
HD 基因包含 36 到 39 个重复的人处于“降低外显率”范围内。该范围内的某些人会出现该疾病的症状，而另一些人则不会。
不幸的是，无法预测具有降低外显率基因的人是否会患上该疾病。如果确实出现症状，它们往往会在生命后期开始，并且通常不太严重。
具有“降低外显率”范围内 HD 基因的个体的孩子各有 50% 的风险遗传到具有“降低”或“完全”外显率的基因。
另一方面，“中间等位基因”的重复长度在 27 到 35 个 CAG 之间。具有中间等位基因的人自己不会患上 HD，但他们的孩子可能会有患上 HD 的风险。
那么后代呢？
当 HD 基因传递给下一代时，HD 基因中 CAG 重复的次数可能不稳定。这意味着当基因从父母传递给孩子时，CAG 重复的次数可能会增加或减少。
我们不确定为什么 HD 基因不稳定，但我们认为这与细胞复制 DNA 的准确性有关。如果您被要求键入“CAG”50 次，您可能会发现您实际上最终意外地键入了几个额外的“CAG”，或者少了几个。细胞中复制 DNA 的机器在复制长重复 DNA 时也会出错。
重复长度的变化在传递给下一代时被称为“扩增”，而传递给下一代时 CAG 重复的次数较少时称为“收缩”。
当预测下一代会发生什么时，不稳定的 HD 基因会导致问题。虽然具有中间等位基因（27 到 35 个重复）的人自己永远不会经历 HD 症状，但
同样，如果基因扩增，具有降低外显率基因（36 到 39 个重复）的人可以将完全外显率基因传递给孩子。
一些因素会影响是否发生扩增。第一个是 CAG 重复的起始长度。26 个或更少的正常重复长度是稳定的，并且在传递时不会改变。但是完全外显率基因——那些具有 40 个或更多重复长度的基因——更有可能在下一代中扩增。
中间和降低外显率等位基因通常比完全外显率基因更稳定，但仍然可以扩增，从而在下一代中产生更长的重复长度。
影响 CAG 重复扩增的其他因素是父母的性别和年龄。父亲比母亲更有可能传递具有扩增的 CAG 重复次数的 HD 基因。然而，孩子的性别没有区别。
年长的父亲比年轻的父亲更有可能传递扩增的拷贝。这可能是因为新的精子在男性的一生中都会产生，从而随着男性年龄的增长，允许更多的 DNA 复制错误。
目前，对于具有中间或降低外显率等位基因的人来说，无法估计 CAG 重复扩增的确切风险。然而，具有中间或降低外显率等位基因的人将扩增的等位基因传递给他们的孩子的风险被认为是小的。
家族史的重要性。
即使没有已知的患有该疾病的家庭成员，也可能患上 HD。大约 10% 的 HD 患者没有家族史。
有时，那是因为父母或祖父母被错误地诊断为另一种疾病，如帕金森病，而实际上他们患有 HD。现在我们有了可靠的基因检测，这种情况发生的频率不如以前了。
在其他家庭中，HD 首次出现是因为本应患上 HD 的父母在开始出现症状之前因其他原因死亡，但已经将该基因传递给了他们的孩子。
HD 可以在没有先前历史的家庭中发生的另一种方式是，当发生新的 HD 基因突变时。新的突变来自中间等位基因。当具有中间等位基因（27-35 个重复）的父母传递 HD 范围内扩增的等位基因时，就会发生这种情况。在以后的生活中，儿子或女儿会患上 HD，但具有中间等位基因的父母将保持无症状。中间等位基因通常在孩子的家庭中被识别出来，这些孩子具有新的 HD 突变。
中间等位基因不仅仅存在于已识别出新突变的家庭中——它们也可能出现在已知 HD 的家庭中。当具有中间等位基因（不是来自 HD 家庭）的人与具有完全外显基因的人有孩子时，就会发生这种情况。
如果这对夫妇的孩子之一稍后决定进行 HD 基因检测，他们可能会了解到他们没有从受 HD 影响的父母那里遗传 HD 基因，而是从另一位父母那里遗传了中间等位基因。家庭经常惊讶地得知在非 HD 侧存在中间等位基因——但事实上，这是识别 HD 中间等位基因的最常见方式。
目前无法估计具有中间或降低外显率等位基因的人将扩增的等位基因传递给他们的孩子的确切风险。风险很小，但该领域的进一步研究正在进行中。
摘要
少数进行 HD 检测的人的结果将属于中间等位基因和降低外显率的“灰色地带”。
具有中间等位基因（27-35 个 CAG 重复）的人不会患上 HD。他们的孩子遗传具有增加的 CAG 重复次数的基因的风险很低，无论是在降低还是完全外显率范围内。
具有降低外显率等位基因（36-39）的人可能会或可能不会在其一生中患上 HD。他们的孩子有 50% 的风险遗传具有降低或完全外显率的 HD 基因。
中间和降低外显率等位基因意味着预测性检测结果并不总是非黑即白。研究人员正在努力更好地了解这些“灰色地带”基因，以便我们能够更好地为人们进行检测做好准备，并向患者及其家人解释结果。
致谢
HDBuzz 感谢 Alicia Semaka 提供的关于中间等位基因风险的专家建议。Alicia 是不列颠哥伦比亚大学分子医学和治疗中心的一名遗传咨询师，她研究 HD 中的遗传风险。
