亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

你在寻找我们的图标吗? 你可以下载我们的图标,并在共享页获取使用指南。

亨廷顿舞蹈症研究揭示新药物方向

3

基因研究证明DNA修复基因中的微小差别可以影响HD的发病年龄

Leora Fox撰写 关于2016年5月03日Dr Jeff Carroll编辑; Xi Cao译制最早发布于2016年5月02日

为什么有相同亨廷顿舞蹈症(HD)突变的人的发病年龄会明显不同呢?去年,一个巨大的基因分析研究给我们带来了一些有趣的线索,现在,研究人员正专注于最有潜力的结果。最近的一项研究表明,对于HD的发病年纪而言,修复受损DNA的基因的微小变化可能有很大的影响。

追问发病年龄不同的原因

亨廷顿病是一种遗传性疾病,所以只要一个人的父母或祖父母有症状,自己便也有风险。即使是那些通过基因检测得知自己携带致病基因的人,也面临着巨大而的未知:症状什么时候会开始发生?

HD的根源是一个微小的遗传重复,DNA代码中的CAG字母过度重复。GAG的重复数能大致告诉我们大概的发病时间,重复数越大,发病越早。但是医生也无法准确预测具体时间。具有相同重复数的人,即使是家属,在发病年龄上也会有很大的不同。

DNA损伤是物理变化
DNA损伤是物理变化

为了理解这个现象,研究人员正在研究新的线索,希望能找到办法延缓发病。通过研究大量的HD家族成员,科学家发现了遗传修饰因子会影响HD的发病年龄。

HDbuzz去年报道了GWAS基因组研究很多的遗传修饰因子。近期有一个研究了修复受损DNA的一组基因。揭示了修复基因的小改变可以影响HD发病年龄。

HD是家庭遗传性疾病的一部分

DNA代码是指令说明书,存储在一个细胞里。DNA分子是一个双螺旋结构,每一股有一个支撑骨架,包含一个用遗传语言书写的代码,有腺嘌呤A、鸟嘌呤G,胞嘧啶C,和胸腺嘧啶T。

每三个形成一个信息单元,这被用于生产一个氨基酸,氨基酸是蛋白质的构建基础。 CAG模式形成的氨基酸称为谷氨酰胺,用符号Q代表,HD患者的 HD基因中有过度重复的CAG,因此他们的HTT蛋白中有额外的谷氨酰胺(Q),因此,HD有时也被称为多聚谷氨酰胺或者poly-Q障碍。

多聚谷氨酰胺疾病的共同点是修复受损DNA的一组基因

事实上,HD不是唯一的多聚谷氨酰胺障碍–其他几个遗传疾病也是由于不同部分基因的CAG重复序列引起的。两个例子是脊髓小脑共济失调(SCA),症状是平衡和协调困难,和脊髓延髓肌萎缩症(SBMA),这通常会影响男性,导致肌肉无力和激素失衡。CAG重复疾病之间的相似性是重复数越高,症状出现越早。事实证明,导致HD的遗传修饰因子,其中的一些也会导致其他的poly-Q疾病。

探测DNA修复基因

最近的研究发现了poly-Q疾病的一个常见线索,是一组修补受损DNA的基因。为了研究这个问题,科学家们招募了HD和其他多聚谷氨酰胺疾病的志愿者,他们都已经出现运动症状。研究人员使用了每个参与者的CAG重复数计算‘预测’的发病年龄,和其真正的发病年龄相比。然后,他们分析了每个人的基因修复基因的细微差别。他们想了解哪些微小的基因变化最有可能改变发病的年龄。

但是,为什么会有基因能帮助我们修复其他基因?如果他们没有修复HD突变,他们和HD有什么关系呢?

首先,重要的是要区分基因受损和基因突变。突变是DNA的基本序列与生俱来的变化,可以引起疾病,如额外的CAG重复序列,或缺少一块导致缺少蛋白。DNA损伤是物理变化:双螺旋结构的断裂,或一些不必要的生物粘住代码,使其不可读。

DNA修复基因召集小组来修复
DNA修复基因召集小组来修复

这种情况发生得很频繁,事实上,人体每一天都会发生一万到100万次的微小损伤。损害主要来自于活性氧,一种身体正常产生和消耗能量的副产品,但也可由环境因素造成,如化学反应或过多的太阳。

当有这些类型的物理损伤,DNA修复基因提供损伤识别和修复的信息. 在分裂和繁殖的细胞中,修复基因在分裂过程中定时暂停并且清理DNA,因此损坏不会传递给下一个新的细胞。

交替遗传“拼写”影响发病年龄

在去年的全基因组关联研究中(GWAS),发现了许多不同的遗传修饰因子与早期或晚期发病相关。在目前的研究中,一组科学家和临床医生进行了一个更集中的分析,包括来自世界各地的1500名志愿者。希望确认和加强发病年龄和参与DNA修复基因之间的关系。

在每一个基因修复基因中,他们集中研究一个单一的核苷酸碱基的微小变化(比如用一个A代替G)。这些差异被称为单核苷酸多态性-SNP。 SNP是很常见的,通常对基因功能没有影响。

基因组的自我修复比我们之前想像的要更重要

因为许多人都有一些微不足道的DNA错误,我们可以开始了解它如何能影响像HD一样的疾病。总的来说,最近的研究结果表明,DNA修复基因的单碱基改变,影响参与者的发病年龄。研究人员把焦点放在几个常见的单核苷酸多态性SNP;例如,一个是用于打开不配对DNA的修复蛋白。在这一点上,一个G碱基和一个C碱基的区别意味着,平均而言,发病晚1.4年。对于相同的CAG重复数,一些SNPs和后期发病有关,有的与早期发病。

DNA修复作为一种可能的治疗靶点

我们还不明白为什么这样小的DNA修复基因的改变导致疾病发病年龄的显著差异。然而,发掘出直接的遗传证据,证明改变症状发作的年龄是令人兴奋的。 一种解释是,不同的单核苷酸多态性SNP可能导致基因修复基因的运作的不同。当这些机制受到损害,会影响各种功能,有时甚至导致细胞的过度分裂(癌症的根本原因)或细胞过早死亡。当DNA修复功能正常时,细胞会受到保护,可能更容易存活。脑细胞不能分裂或再生,因此,对于HD这样的疾病,DNA修复基因是一个重要的防御机制,以避免损伤和细胞死亡。

很清楚的是,基因组的自补比我们想象中的更重要,利用这种新的遗传信息,我们将有更好的设计药物,可以克服有害的单核苷酸多态性SNP或增强DNA修复工作,延缓症状的发作。