亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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一种回收药物带来亨廷顿舞蹈症的新认知

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一种现存的药物可以给亨廷顿舞蹈症大脑细胞刺激,但是在它重回临床试验之前需要更多的测试

Leora Fox撰写 关于2016年1月02日Dr Jeff Carroll编辑; Xi Cao译制最早发布于2015年12月15日

研究人员发现了亨廷顿舞蹈症和一种被称为PPAR-delta的能量调节蛋白之间的连接。让亨廷顿舞蹈症细胞和小鼠接受用现有的一种药物促进的PPAR-delta,是有保护作用的,但是我们还需要进一步测试才可以投入临床研究

转化疗法

有时一种很有前途的新药被证明在人群中使用是安全的,但对于治疗这种疾病是无用的。在这种情况下,科学家们可以把它带回实验室,做新的细胞和小鼠测试,以更好地了解它的功能。最终,这些知识可能会导致一个安全的药物被使用来治疗一种不同的疾病。 最近,一种安全却被搁置的糖尿病药物在亨廷顿舞蹈症的相关实验研究中被探索。这种药物对一种蛋白质起作用, 称为** PPARδ* *,能在大多数类型的细胞里找到。通常,PPAR-delta可以帮助调节细胞,特别是脂肪和脑细胞,消耗能量

这个新的亨廷顿舞蹈症研究证实PPAR-delta对为健康的脑细胞补充能量是多么重要,表明亨廷顿突变可能干扰PPAR-delta的工作。在亨廷顿舞蹈症的细胞和小鼠上,使用一种药物给予PPAR-delta“刺激”,促进细胞健康,导致行为改善。这是令人兴奋的,但在亨廷顿舞蹈症病人身上测试之前,需要更多的测试.

PPARδ是一种重要的转录因子

亨廷顿舞蹈症的科学家对PPAR-delta感兴趣,是因为它是细胞中担任一个重要管理工作的蛋白质。像在一个大公司的人员,每一个细胞内的蛋白质都在\在一个微妙的层次协调和控制. 一些蛋白质在小团体中陪伴和监督其他人,其他监督那些主管,并依次由分公司管理,并由首席执行官统一管理。细胞并不真的有一个首席执行官,但较高的上级持有通往核心的钥匙,细胞的控制中心,在那里储存有DNA。 PPAR-delta是亨廷顿舞蹈症的一个有趣的研究对象是因为它是其中的一个上级:一个被称为转录因子的蛋白质。这些蛋白质启动和协调,使遗传基因的“蓝图”成为一个运作的蛋白质,有效地决定需要建立的蛋白质,以保持细胞的正常运行 当一个类像PPAR-delta的蛋白质是在许多其他元素的作用中的一个功能细胞的枢纽中时,它有时被称为“主调节器”,因为其关键的位置可以协调细胞的健康,一个和亨廷顿舞蹈症有强大连接的转录因子有很好的潜力作为药物靶点

在一个盘子里的PPAR-delta和亨廷顿舞蹈症

在加利福尼亚大学圣地亚哥分校的一组科学家,以Albert La Spada为首,多年以来一直在寻找转录因子在亨廷顿舞蹈症的作用。为了他们的最新出版物,他们测试了很多转录因子来看看哪些会典型与亨廷顿蛋白相互起物理作用,PPAR-delta是其中之一。但为什么要关注它呢? PPAR-delta是一个建立和维持线粒体,细胞的能量中心的业务主管部门。脑细胞具有很高的新陈代谢,所以他们需要大量的能量来生存。在大脑的纹状体的一部分细胞,受亨廷顿舞蹈症的影响最强烈,他们对线粒体的问题特别敏感,所以可能PPAR-delta在那里可能尤其重要。 La Spada的团队尝试用蛋白和细胞在一个盘子里,显示亨廷顿蛋白和PPAR-delta直接粘到彼此,这是一个很好的迹象表示他们可以一起在细胞工作。重要的是,他们还发现亨廷顿突变导致PPAR-delta的水平较低,这搅乱了线粒体的维持,导致细胞损伤和死亡

通常,通过控制特定基因的开关,PPAR-delta在帮助协调细胞的新陈代谢方面起重要作用。
通常,通过控制特定基因的开关,PPAR-delta在帮助协调细胞的新陈代谢方面起重要作用。

研究人员可以纠正损坏的亨廷顿舞蹈症神经元(仍在一个盘子),通过用一种PPAR-delta激动剂药物治疗,一种“提升” PPAR-delta行动的药物,使其更有效的调节能量。这种药物被称为kd3010,由一个现已解散的生物科技公司开发的一种糖尿病的疗法。当kd3010被注入亨廷顿舞蹈症细胞,它似乎做好保护他们的线粒体不受亨廷顿舞蹈症的危害

移到哺乳动物

圣迭戈的研究组在细胞和小鼠多次实验表明,PPAR-delta对大脑健康和线粒体是很重要的。这是它本身的一个重要的贡献,但他们希望更密切地观察PPAR-delta和亨廷顿舞蹈症之间的连接 为了研究这个问题,他们利用基因技术从纹状体细胞移除PPAR-delta,那些最容易受到亨廷顿舞蹈症的影响。换言之,当一个重要的董事退出时,细胞的业务仍在运行吗?这又是如何影响整个机体的 有趣的是,纹状体没有PPAR-delta小鼠的解剖和行为有点类似于亨廷顿舞蹈症小鼠,他们有纹状体损伤,运动和认知任务的难度。因此,有更少的PPAR-delta在纹状体是坏消息,这个损失的后果看起来有点像亨廷顿舞蹈症的小鼠。这支持了这一观点,失去PPAR-delta的一些功能可能导致亨廷顿舞蹈症,并且促进PPAR-delta可能是亨廷顿舞蹈症的好策略。 下一步是测试接受PPAR-delta提高的药物kd3010 的亨廷顿舞蹈症小鼠中,看它是否能给亨廷顿舞蹈症脑部刺激。在接受kd3010治疗的小鼠身上,研究人员发现更健康的纹状体神经元,运动行为轻度改善和较长的寿命

临床的可能潜力

PPAR-delta及其激动剂kd3010最近是个轰动的消息,因为当一个安全的药物在细胞和小鼠上有希望的结果,它是令人兴奋的。但在几年内,对一个可能的临床试验的炒作应该是谨慎的。本研究虽然对我们理解PPAR-delta在大脑中的作用前进了一大步,它和亨廷顿舞蹈症的需要被确认,在我们开始给有亨廷顿舞蹈症突变的人kd3010测试之前。 从最近的工作中,我们知道了这些。首先,PPAR-delta对大脑运转是非常重要的,它直接与亨廷顿蛋白互动。其次,我们知道,亨廷顿突变损害PPAR-delta,所以它不能正确地执行其重要的功能。第三、增加细胞中的PPAR-delta能保护他们和线粒体的健康。 们和他们的健康线粒体 至于使用kd3010作为今后治疗,有一定的局限需要考虑。研究人员只在一种亨廷顿舞蹈症小鼠模型中测试了一种药物,并看到了行为的相对温和的改善。虽然这表明PPAR-delta和亨廷顿蛋白之间的一些重要的联系,在我们有更强的证据证明它在不同类型的亨廷顿舞蹈症动物模型中有效之前,用于人类测试未必有用 它可能不是人们对PPAR-delta在大脑中作用的第一次研究。在我们为了一种脑部疾病给它一个药物促进之前,理解它在整个身体的细胞中的协调作用将是至关重要的,包括,它可以引导和指导的其他蛋白质和途径。

然而,如果kd3010容纳下更多的实验,亨廷顿舞蹈症的临床试验将会更容易,因为我们已经知道,它对人类是安全的。在此期间,研究和亨廷顿舞蹈症有关的主调节蛋白,将继续推动创新的治疗发现,无论是新的和旧的。

有趣的是,纹状体没有PPAR-delta小鼠的解剖和行为有点类似于亨廷顿舞蹈症小鼠,他们有纹状体损伤,运动和认知任务的难度。因此,有更少的PPAR-delta的后果是看起来像亨廷顿舞蹈症的小鼠
在细胞核,像PPAR(灰色)的分子直接和DNA(蓝色)相连,帮助细胞调节任何时候的基因使用
在细胞核,像PPAR(灰色)的分子直接和DNA(蓝色)相连,帮助细胞调节任何时候的基因使用
照片提供:Protein Data Bank