亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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人和小鼠:应用动物模型研究Huntington病

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Huntington病的动物模型:能告诉我们什么有关疾病的信息和有助于发现新的治疗方法。 由Shang Hui Fang和Yang Liang翻译。

Joseph Ochaba撰写 关于2012年12月20日Dr Ed Wild编辑; Jianfang Chen译制最早发布于2012年11月29日

人类与老鼠的相似程度比你所能想象的还要大,现在,科学家们可以用小鼠、果蝇、羊和其它动物建立Huntington病模型,但是,这些动物模型是如何帮助我们理解和治疗Huntington病的呢?而这些动物模型的不足之处是什么呢?

动物模型能告诉我们关于Huntington病的什么信息呢?

关于Huntington病的许多知识都可以追溯到动物研究的发现,但是,对科学家而言,建立人类疾病的动物模型是很困难的。动物模型是通过改变动物的遗传信息使之含有致病的突变基因,从而表现出与人类疾病相似的症状。很多重大的科学发现由此获得,在研究人类少见疾病方面尤其有用。

很多不同种类的动物被基因改造从而模拟亨廷顿病病人,包括小鼠、绵羊、猪和猴子。更大的大脑可以成为更准确的模型,但是也会带来实际,财政和道德的问题。
很多不同种类的动物被基因改造从而模拟亨廷顿病病人,包括小鼠、绵羊、猪和猴子。更大的大脑可以成为更准确的模型,但是也会带来实际,财政和道德的问题。

动物模型可以告诉我们关于疾病的很多信息,这些信息在人类研究上无法获取或者需要很长的时间才能获取。所有的医学动物研究都有一套严格的操作规程,这些严格的操作规程保证动物有最好的福利标准和最小的痛苦。

研究Huntington病的动物模型种类可能会让你震惊,许多动物与人类非常相似,这些动物有着与人类相同的器官,用相同的方式发挥着与人类相同的生理功能。有趣的是,90%以上用于动物模型治疗的药物与治疗人类疾病的治疗药物相同或非常相似。动物模型的另一个优点是能同时进行大样本研究。科学家不可能仅在一只动物或一个病人身上进行实验,应用大量的动物进行治疗实验比用病人进行实验要安全得多。

这些动物是怎样制成Huntington病模型的?

虽然这些动物与人类很相似,但它们都不会自己患上Huntington病。遗传学的进展使转基因动物模型变为可能,在这些动物的DNA中插入突变的Huntington病基因,它们就逐渐出现与人类Huntington病人相似的一些临床表现。

在动物DNA中插入突变的Huntington病基因应用的是重组DNA技术。重组DNA技术就像是将不同的DNA片段拼接在一起。将这些拼接后的DNA注射入动物体内,突变基因整合入生物细胞后,将这些生物细胞就转变为生产异常蛋白的"工厂"。在Huntington病动物模型,这些动物经重组DNA技术处理后,体内将产生大量突变的Huntington病蛋白标志物-Huntington蛋白。科学家就可以应用这种方式建立Huntington病动物模型进行研究。

除了建立遗传信息改变的动物模型,科学家们还可以应用人工注射毒性物质、手术损害Huntington病累及的脑组织区域(如纹状体)等方法建立动物模型,研究Huntington病的特征。这些方法可以帮助科学家们理解在特定的脑组织开始萎缩时,哪些临床表现较早出现。但是这些方法建立的动物模型的精确性不如改变动物遗传学信息的方法。

不要忘记这些"小家伙们"

科学家们建立疾病模型的动物并非都是有毛的动物。在研究Huntington病时,也可以应用最小的生物-想想显微镜。细胞模型(如酵母细胞)和简单的动物(如果蝇),等都能为科学家们研究Huntington病的发病机制提供快速有力的信息。苍蝇的DNA至少有50%与人类相同,且具有功能完善的大脑、视力、学习和记忆能力。

这些简单的动物模型使得一些理论和药物研究在早期阶段就能迅速的进行实验。但是这些简单的动物模型不能提供完整的科学信息,因此我们需要在更高级的动物身上进行实验。

真的没有所谓的“亨廷顿病老鼠”,但是你有时可能会听到这种描述。

大部分研究都使用小鼠,其原因是小鼠的易获得性、费用低廉、较易改变遗传信息。人类基因有很大部分与这些有毛的小动物相同,如小鼠的基因有99%与人类是相同的

第一个发展起来的Huntington病动物模型称为R6/2模型。这种动物模型表达部分HD基因,在出生后1周内出现HD病症状,4-5月后会死于HD病。而正常小鼠的生存期为2年。虽然这种动物模型推动HD病研究迅速发展,但是这种动物模型与人类HD病有很大区别,因为人类HD病发病年龄晚。

为了建立与人类HD病更相似的动物模型,建立了另一种小鼠模型,称为"基因敲入"小鼠。 科学家们将小鼠的HD基因的特定区域以用人类HD病基因替换(或称敲入),这将导致出现人类HD病的异常扩展的CAG重复序列。

这种基因敲除的小鼠会逐渐出现轻微的HD病症状,这些症状缓慢进展,因为它们的遗传信息与人类HD病人更相似,因此在协助科学家们理解HD基因导致的早期变化方面很有价值。

其他的啮齿动物模型包括YAC和BAC小鼠模型。这些动物模型含完整的长的编码人类HD蛋白的DNA。现在我们也能建立大鼠的HD病模型。只要有合适的物种和特殊的遗传学处理方式,每一种动物模型都能为我们提供关于疾病的很多信息。

认识动物模型的不足之处

尽管动物模型在测试药物有效性方面非常有用,但人类和动物之的不同会给科学家们带来难题。例如,HD病小鼠模型会出现明显的脑萎缩,但是它们脑组织受累的区域与人类HD病人有明显不同。小鼠脑组织很少出现神经细胞死亡,仅在疾病晚期出现。这与人类HD病人不同,HD病人在出现症状时一些关键脑区就已出现大量神经细胞死亡。

另外一个问题是这些小动物不能完全模拟人类的HD病症状。比如,HD病人会出现舞蹈症或不自主的舞蹈样运动,而动物模型则不会出现。科学家只能思考一种巧妙的方法测试动物运动障碍,比如测试动物在"rotaraod"上的奔跑能力,就像伐木工人试图在旋转的原木上站稳一样。携带有HD病基因的小鼠更容易掉落,表明它们即使无舞蹈症也存在运动障碍。科学家们也可以用这些运动方法和智力玩具测试动物的行为和思考能力。

人类和动物的不同凸显了一些常常忽略但却很重要的问题:尽管你可能听过这些动物模型的描述,一些动物模型可能比另外一些更加精确,但没有一个动物模型是完美无缺的。真正完美的模型是携带HD基因突变的人类。

大多数亨廷顿病模型不会有像人类患者那样的非自主运动。像旋转杆测试(Rotarod)是测量啮齿类动物的运动问题的标准之一。
大多数亨廷顿病模型不会有像人类患者那样的非自主运动。像旋转杆测试(Rotarod)是测量啮齿类动物的运动问题的标准之一。

基于这些动物模型的不足,也就不难理解为什么大部分药物治疗小鼠有效,而应用于人类时无效。一些小动物颅内注射药物相对容易,这就是很多HD病人了解到许多有前景的治疗药物在人类却无效的原因。药物治疗实验室小鼠有效,但是药物难以进入体积较大的人类大脑是HD治疗的难题。

既然小鼠模型有这么多的问题,那么科学家们能做什么呢?预测药物可能有效的更好方法方法是转向一些大的动物模型,如羊、猪、猴,这些动物模型与人类HD病更相似。

羊?

羊的脑组织体积大,并且异常聪明。期望能更好的研究HD病是怎样影响人类和如何能治疗较大体积的大脑,在澳大利亚、新西兰、英国的科学家们已经建立了遗传学改变的羊模型。羊的大脑结构和行为与人类非常相似,比如,羊富于表情、认识面孔、有长期记忆等。这些特征使科学家们发展与人类相似的认知功能测试,进一步研究HD病的进程。与HD小鼠模型相比,羊模型研究的不足是速度明显慢:第一个HD病羊模型是在2007年产生,但是到2012年还没有出现HD病症状。

其他动物?

使用灵长类动物,如恒河猴HD病模型能部分避免小动物研究的不足,因为恒河猴在遗传和生理上与人类都非常相近。猴的大脑与人类非常相似,这使猴成为最有效的动物模型。但是猴模型费用昂贵,也存在伦理问题。猴模型可以模拟HD病人的特征,如脑萎缩和见于人类的运动障碍等表现。

从动物模型到人类

我们希望这些回顾能帮助大家理解为什么动物模型有助于研究HD病和发展新的治疗方法。科学家们相信,这些动物模型是发现HD病有效治疗的关键。虽然没有一种动物模型是完美无缺的,但是通过不同动物模型获得的信息和知识的总结,我们就能知道哪些发现和哪一种药物在最重要的动物模型-人类进行测试最好。