翻译：曾译萱，冯璐扬。 干细胞为治疗细胞非正常死亡引起的疾病带来了新进展，为包括亨廷顿舞蹈症患者在内的病患们带来了新希望。然而细节决定一切，要真正利用这种功能强大的细胞帮助亨廷顿患者是一个非常复杂的问题，有很多需要关注的问题。目前，两个最新的研究成功在体外纠正了亨廷顿变异，极大推进了干细胞研究的发展。

刷新干细胞知识

每个人都是由单个受精卵开始，不断发育分化，最终成长为拥有50万亿细胞的成年个体。每种细胞都有各自的特性，比如肌肉细胞的作用与表皮细胞就有巨大的差异。细胞的这些特性就决定了每种细胞的功能。

长久以来，科学家们都坚信，只有一种非常特殊的细胞，也就是干细胞，有能力分化为人体内不同种类的细胞。早期胚胎是干细胞提取的最重要也是最常见来源。虽然"胚胎干细胞"功能强大，研究人员可以利用它们在实验室内培养各种新细胞，甚至脑细胞。但是，由于干细胞的获取需要毁损胚胎，因此相关实验项目会受到法律和道德的双重制约。

2006年，Shinya Yamanaka研究发现任何分化成熟的细胞经过"重新编码"都能重新变为一个干细胞，这一发现彻底颠覆了我们对干细胞的认知。一夜之间，获取干细胞再也不需要损害一个胚胎，我们只需要从皮肤提取一点点组织并且"重新编码"就能得到。研究人员已能熟练地将已有的干细胞分化成为神经细胞，肌肉细胞或其他在疾病中被摧毁的重要细胞。

这些被重新编码的细胞被称为诱导多能干细胞（即IPS细胞）。

我们早前在干细胞启蒙篇中也回顾了干细胞研究在亨廷顿舞蹈症上的进展与困境。下面还会对此作更多的说明。

从HD患者体内提取的干细胞

最近，在名字稍显古怪的期刊"Cell Stem Cell"（"细胞的干细胞"）上刊登了一篇文章，一组科学家们合作从亨廷顿患者身上获取建立并研究了这类诱导多能型干细胞。研究人员希望了解在亨廷顿患者体内与正常非携带者体内获取的干细胞表现是否存在差异

这组科学家们主要观察了这些细胞在体外培养的表现。根据这数十年的研究，大家普遍认为亨廷顿患者体内细胞反常，但是由于获取亨廷顿干细胞十分困难，一直以来没有人能如此详细地对它进行研究。

实验表明，从亨廷顿患者及非亨廷顿患者体内提取后培养的新干细胞系确实存在差异。主要不同点在于细胞如何调节基因表达以及产生能量。

这些新干细胞的表型与此前研究观察到的其他类型亨廷顿突变细胞的表现非常相似，由此可见，干细胞将成为研究亨廷顿疾病的重要工具，使我们了解亨廷顿舞蹈症的突变如何改变细胞功能，导致细胞死亡。

这到底有什么用呢？亨廷顿患者从这些新的细胞系中又能得到什么呢？其实，亨廷顿患者干细胞研究最重要的贡献就是，为科学家们研究此疾病提供了最佳的模型。

设想，你所在的制药公司研发出新品种药物，认为能应对亨廷顿疾病的突变并延长细胞寿命。现在，由于新的干细胞系出现，你可以利用由亨廷顿患者细胞转化得来的脑细胞试验新药，而不是单纯在老鼠或者蠕虫身上测试。我们期望这能使整个实验的结果更加可靠准确，并筛选出真正有效的药物进入临床测试。

细胞替换？

研究人员以及亨廷顿患者们都有一个梦想，期待有一天医学技术能够用新细胞替换体内的坏死细胞，从而缓解甚至逆转这些退行性疾病带来的症状。

这种用新细胞替换死细胞的治疗方法就是"细胞替代治疗"法。这也是为什么干细胞的研究令大家如此兴奋。有的研究人员甚至认为，直接将干细胞移植入受亨廷顿疾病损害的大脑里，就可以替代疾病过程中受损的细胞。

但是要成功实现细胞替代疗法，仍然面临许多重大挑战。首先要解决的是选择何种细胞植入人类的大脑？显然，我们只想用新的脑细胞替代死亡的脑细胞，而不是用肌肉细胞或者表皮细胞。那么，我们如何获得更多的脑细胞呢，我们又如何保证这些脑细胞能与患者遗传背景匹配呢？

这就是这些干细胞的切入之处。解决这些问题就需要运用诱导干细胞技术；研究者们首次从理论上证实了诱导干细胞治疗亨廷顿疾病是可行的–我们可以从亨廷顿患者身上提取一部分表皮组织，重新编码使之成为干细胞或者神经元细胞，再将这些细胞注入患者大脑。如果此方法可行，这些细胞的基因与病人基因将完全吻合，这种治疗方法将会是非常好的选择。

最新的研究显示，此方法植入的干细胞在大鼠的脑内形成了新的脑细胞，并且能帮助大鼠的脑损伤恢复。

纠正亨廷顿突变

眼尖的读者可能会发现这里有一个问题–引起亨廷顿疾病的突变存在于患者的每个细胞，当然也包括表皮细胞，以及由表皮细胞重新编码的干细胞。故而，即使我们成功地克服了在脑内植入干细胞的技术挑战，新生的神经元仍然会带有原来同样的亨廷顿突变。

解决这一问题的理想方法就是，在体外培养时移除细胞中导致亨廷顿疾病的突变，从而"修复"这些干细胞。现在，的确有新技术可以达到这个目的–即我们之前报道过的"锌指核酸"技术。但是，这项技术仍不太成熟，要应用于治疗亨廷顿疾病还需要很多年。

在Buck研究所老化研究组，由Lisa Ellerby带领的团队采用了另一种方法解决此问题。其实，要想准确改变干细胞的基因，在实验环境下操作比在活人体内改变DNA简单的多。事实上，这项技术已在世界范围内广泛应用于生物医学实验中的转基因小鼠。

Ellerby's带领的团队曾做过一个很简单的实验–他们将一段额外的DNA添加到体外重新编码的亨廷顿干细胞中，这段DNA能使干细胞分化成为不带亨廷顿突变的正常细胞。

虽然，这个实验的成功率极低：在5百万个受试细胞里，仅有2个细胞成功利用额外添加的DNA做了适当修正。不过，用发光标记将成功修正的细胞选出，就能对它们进行分离并单独培养了。

而正是由于这个简单的基因实验，Ellerby和她的团队能继续进行一系列有趣的对照。他们提出如下的疑问：携带亨廷顿突变和突变被修正后的同一细胞会有怎样的区别呢？正如干细胞合作联盟，她的团队也参阅了这几十年亨廷顿疾病在细胞学水平上的研究，同时又深入研究了经过修复的亨廷顿细胞。他们的分析显示，亨廷顿细胞的某些异常是可以通过修复其突变纠正的。

难题已被攻破？

上述成果为亨廷顿疾病的研究提供了极为重要的信息。然而亨廷顿疾病的治疗问题也同等重要：我们如何获得合适的新细胞去替代亨廷顿疾病产生的坏死细胞？

现在，让我们再次回到这个最初的问题上。我们已经认识到将亨廷顿患者的皮肤细胞重新编码获得干细胞，在理论上是可行的。然后，我们可以通过移除这些干细胞基因组中的亨廷顿突变来进行基因"修正"。理论上，这些最终植入的修正的细胞可以在病人脑内存活并发育为无亨廷顿突变的正常神经元。

在此，HDBuzz为干细胞研究的飞速发展及其对亨廷顿疾病治疗的潜在可能感到欣喜。但同时我们也清楚，将这些显著的成果发展到临床应用仍有相当长、相当艰难的路要走，事实上，这要比开发传统药物困难的多。

现实中，要将转基因细胞导入活体大脑是风险极高的一件事，尝试时需要万分谨慎。此技术可能仍需经过多年日趋完善的试验，才能大规模运用于临床。

短期来看，诱导多功能干细胞方面取得的进展对于我们了解亨廷顿疾病以及简化药物开发过程仍是十分有用的。于此同时，干细胞疗法也在亨廷顿疾病治疗的发展道路上缓慢前行着。随着其他研究历时较短的治疗方法通过检测，我们也应该开始发展这些耗时较长但极具希望的技术。