亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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亨廷顿病和癌症之间有什么联系?

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在瑞典进行的一项研究显示,亨廷顿病病人不易患癌症,这意味着什么?

Dr Jeff Carroll撰写 关于2012年8月16日Dr Ed Wild编辑; Jianfang Chen译制最早发布于2012年4月25日

在一般人群中,癌症是最令人恐惧的杀手之一。由于亨廷顿病家族面临更为明显的危险,他们往往忽略了自己同样有罹患癌症的可能性。导致亨廷顿病的基因突变也许和罹患癌症的风险有关,这也许能帮助我们更好的理解这两种疾病。

亨廷顿病和癌症之间联系的历史回顾

约根森•奥尔森博士和同事们在1999年发表了一片文章,提出亨廷顿病突变基因携带者的癌症发病率低于他们具有患亨廷顿病风险的亲属。实际上,亨廷顿病患者的患癌症风险明显更低,达到40%左右。

癌症是由细胞以一种不能被控制的方式分裂而引起的疾病。我们逐渐了解到这通常是因为我们的DNA具有差异。而导致亨廷顿病的基因异常也许和癌症的发展有关。
癌症是由细胞以一种不能被控制的方式分裂而引起的疾病。我们逐渐了解到这通常是因为我们的DNA具有差异。而导致亨廷顿病的基因异常也许和癌症的发展有关。

如果这是真实的,这会是一个引人瞩目的结果。癌症药物研发者会被这40%的癌症发病降低率所激励。更令人振奋的是,亨廷顿病突变基因携带者不只是对某一种癌症有更低的发病率,而是对广泛的各种癌症都有更低的发病率。

这个发现在亨廷顿病研究者中被广泛讨论,但是直到最近都没能被别的研究所重复。重复是当一个研究人员得出一个结论之后,这个结论被另外一个独立的研究组织测试并被确认有效。这是科学的一个重要组成部分。科学家一个天然具有怀疑特性的群体,而不止一个研究小组发现同样的现象会更加容易说服他们。

数据库的重要性

来自瑞典兰德的杨•桑奎斯特和同事们在柳叶刀肿瘤病学杂志上发表了他们的新研究。这项研究利用了瑞典的三个大型患者登记库的优势:瑞典医院出院记录,门诊登记和瑞典癌症登记。

这些大型数据库收集了瑞典几乎所有医院病人的信息, 这使得比人对人收集数据更加彻底的收集信息的方式变为现实。事实上,研究者可以收集到上溯至几乎是四十年前的1969年的病人信息。

不只是亨廷顿病

研究者们好奇的不只是亨廷顿病,而是所有由相似的突变引起的疾病。亨廷顿病是由一种非常特殊的基因重复所引起的:在被我们称为亨廷顿基因的基因上有一段基因序列CAG重复了一定的次数。

亨廷顿病是由亨廷顿基因上的突变引起的,而其他疾病也是由相似的突变造成的–在不同的基因上遗传序列CAG重复变得更长。至少14种不同的人类疾病是由在不同基因上的CAG突变造成的。

在最近的癌症研究中,研究者研究了亨廷顿病患者,以及其他两种"CAG 重复"疾病:脊延髓肌萎缩症和脊髓小脑性共济失调,这两种疾病都会造成神经系统的症状。这三种疾病都是由不同基因上的CAG长度增加造成的。

研究结果

回顾过去很多年的数据,研究者找到了1510例亨廷顿病,471例脊延髓肌萎缩症和3425例脊髓小脑性共济失调患者。对于十分罕见的疾病来说,被研究人群能够超过5000例已经是非比寻常了。

与癌症数据库相互对照揭示了一个惊人的事实:所有的突变携带者的癌症患病率都非常低。

当医生和科学家谈论患遗传病的风险时,他们通常会用到一个术语"发生比"。发生比比较了某事件在某个群体里发生的概率和其在总人口里发生的概率。

发生比为1意味着研究对象和对照群体之前没有区别,也就是说他们有着同样的患病风险。发生比大于1则表示研究对象更容易患病。

研发癌症药物的人们将被这40%的癌症降低率所激励。更令人振奋的是,亨廷顿病突变基因携带者不只是对某一种癌症有更低的发病率,而是对广泛的各种癌症都有更低的发病率。

在关于癌症和CAG重复疾病的研究中,研究者发现总体的发生比在0.4到0.7之间,具体取决于突变和肿瘤的类型。这个结果是非常引人注目的,这意味着CAG扩增基因携带者比正常人患癌症的概率要低一半。

寿命和其他对照

当然,CAG扩增带来的问题就是携带者的寿命比正常人要短。这可以作为低的癌症患病率的解释么?

研究者从数学上纠正了这类问题。从本质上来说,他们问了这样一个问题:"对于人活着的每一年,他们患癌症的概率是多少?"当从这个角度看问题的时候,突变的保护作用仍然存在,这意味着不仅仅是因为突变携带者死亡时间的比正常人早,而是他们真的不容易患癌症。

那是不是因为CAG重复疾病患者生活的环境中有什么因素使得他们不易患癌症呢?我们很容易就会把一些环境影响,比如不同的饮食,与一个更有趣的因素混淆。

研究者通过比较CAG扩增患者与其不携带CAG扩增突变的父母来解决这个问题。这是一个很好的控制环境因素的方法,因为患者与其父母会在同样的环境下生活很久。

实际上,这种分析的结果还是一样的。CAG扩增患者的正常父母与正常人群有着同样的癌症发病率。

其他的更加精确的修正都被用来寻找混淆变量。研究者考虑了人群生活的时代,他们所从事的工作,他们的性别和其他可能混淆结果的因素。在控制了所有这些不同的因素之后,携带CAG扩增突变的影响仍然存在并且看起来非常真实。

意义和问题

很明显,没有人会为了不患癌症而去刻意寻求CAG扩增突变。那么我们为什么还要注重这类观察性研究呢?

这类研究帮助我们了解到了一些关于CAG扩增疾病和癌症的基本生物学知识。现在看起来应该十分清晰的是,这些基因中的任何一个的突变携带者的细胞或者组织有着不同的工作方式,这使得他们对很多类型的癌症都更不易感。这意味着这些突变对他们的宿主基因的功能有着共同的且非常重要的改变。这还意味着继续研究所有的CAG扩增疾病十分重要,而并不只是针对亨廷顿病。

这个研究结果也在另外一个自从这个突变被发现之后就一直困惑着研究者的问题上给出了提示:为什么亨廷顿基因会趋向于生长,从什么时候开始扩增的结果就变得像亨廷顿病一样有害了?像这样的有利影响的发现帮助我们了解到,有可能存在着这样一个平衡:长的CAG序列也许对于某些事情是有好处的,但是也会使我们面临更高的患亨廷顿病和其他疾病的危险。

探寻这个现象背后的细节会给我们带来更多关于导致CAG扩增疾病的基因和癌症发展的非常振奋人心的理解。